神經(jīng)病理性疼痛是嚴(yán)重影響人類生活質(zhì)量的一種慢性疾病，針對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的治療效果依然不盡如人意。針對(duì)神經(jīng)病理性疼痛新的治療研究成為現(xiàn)在最為熱門的話題

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在疼痛調(diào)控中起著關(guān)鍵作用。它是由大麻素受體、相應(yīng)的內(nèi)源性配體以及與之相關(guān)的酶組成。主要的2種大麻素受體，它們分別是大麻素受體 1（CB1）和大麻素受體2（CB2），分布與功能各不相同。

CB1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）神經(jīng)元中，CB2主要位于免疫細(xì)胞。大麻素受體重要的內(nèi)源性配體是花生四烯酸乙醇胺即大麻素和 2- 花生四烯酸甘油酯（2-AG）。這些內(nèi)源性大麻素主要在突觸后膜上的膜磷脂合成，作為逆行信使調(diào)節(jié)突觸前多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，它們通過酶促降解后的再攝取機(jī)制失活。

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在外周，脊柱和脊髓上水平起著抑制傷害性刺激的重要作用。在外周神經(jīng)系統(tǒng)， CB1位于傷害感受終末，抑制傷害感受的傳遞，CB2位于免疫細(xì)胞和角化細(xì)胞，減少促傷害感受物質(zhì)的釋放。

CB1在背根神經(jīng)節(jié)和脊髓背角的傷害性和非傷害性感覺，抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和痛覺信息的傳導(dǎo)。CB2在脊髓調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，介導(dǎo)在慢性疼痛中神經(jīng)元的敏化作用。在脊髓以上水平，CB1主要在丘腦水平抑制傷害性感受的上行傳遞，并通過抑制中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和延髓吻側(cè)腹側(cè)區(qū)中GABA的釋放激活下行抑制通路。

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)與神經(jīng)病理性疼痛

動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在神經(jīng)病理性疼痛的形成過程中的重要意義，神經(jīng)病理性疼痛的藥理學(xué)研究方面的潛在價(jià)值。研究發(fā)現(xiàn)CB1缺失后小鼠神經(jīng)病理性疼痛的癥狀沒有顯著改變。CB1在外周傷害感受器的選擇性缺失增強(qiáng)了神經(jīng)病理性疼痛的癥狀，降低了全身大麻素激動(dòng)劑的鎮(zhèn)痛作用，外周的CB1在神經(jīng)病理性疼痛中起重要的作用。慢性痛的促進(jìn)作用下， 抑制CB1將增強(qiáng)焦慮和抑郁樣行為，情緒中的有突出的表現(xiàn)。

CB2的缺失會(huì)在疼痛發(fā)生的對(duì)側(cè)表現(xiàn)出神經(jīng)病理性疼痛的顯著提高。與其相符的是，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中CB2R的會(huì)減弱神經(jīng)病理性疼痛。涉及小膠質(zhì)細(xì)胞和干擾素 -γ釋放的免疫應(yīng)答也參與CB2介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，阻止內(nèi)源性大麻素再攝取或用藥理學(xué)方法抑制脂肪酸酰胺水解酶（FAAH，一種花生四烯酸乙醇胺的降解酶）在神經(jīng)病理性疼痛模型中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。

相比之下，抑制單酰甘油脂肪酶（MAGL，花生四烯酸甘油酯的降解酶）對(duì)神經(jīng)病理性疼痛產(chǎn)生明顯鎮(zhèn)痛作用， 進(jìn)行反復(fù)用藥后會(huì)產(chǎn)生耐藥性和CB1脫敏。利用內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)治療神經(jīng)病理性疼痛的好處，建立了新的治療方法來獲取更有效的鎮(zhèn)痛，減少CB1受體激動(dòng)劑的常見副作用。目前大多數(shù)的研究結(jié)果只是評(píng)價(jià)了與神經(jīng)性疼痛相關(guān)的痛敏的變化，研究人員還需要在更多神經(jīng)病理性疼痛模型中進(jìn)行自發(fā)痛表現(xiàn)、睡眠障礙以及情緒和認(rèn)知障礙方面的評(píng)價(jià)。

ECS與炎癥

免疫組化和分子生物學(xué)等研究發(fā)現(xiàn) ECS具有抗炎癥反應(yīng)作用。大麻素能夠顯著緩解實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦炎(experimentalautoimmuneencephalitis, EAE)的發(fā)病癥狀并抑制炎癥, 減少神經(jīng)損害。 在一個(gè)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)中, 大麻素降低多發(fā)性硬化患者痙攣的發(fā)生率增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)能力, CB1受體抑制劑則使得臨床病情惡化。 CB2受體基因的188–189GG/G純合子型被認(rèn)為和自身免疫性疾病有關(guān), 攜帶該基因型,  ECS對(duì)T淋巴細(xì)胞的抑制功能顯著減退。

外周組織中CB2受體主要分布于免疫細(xì)胞, 在中樞神經(jīng)系統(tǒng), 主要分布于小膠質(zhì)細(xì)胞和血管周細(xì)胞。 大麻素能抑制單核細(xì)胞的黏附與遷移;抑制 CD +T淋巴細(xì)胞的遷移;降低 CD +T淋巴細(xì)胞活性, 細(xì)胞因子相互作用。 將鼠小膠質(zhì)細(xì)胞加入大麻素一起培養(yǎng)會(huì)導(dǎo)致 IL-1α、IL- 1β、IL-2和TNF-αmRNA水平的減少, IL-8水平增加。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中大麻素對(duì)IL-1β和IL-12的產(chǎn)生減少。

另一方面, 細(xì)胞因子也能影響 ESC, 如IL-4和 IL-10可以促進(jìn)大麻素降解酶 FAAH活性, 加速大麻素的降解;IL-12和 IFN-α則降低 FAAH活性和抑制FAAH蛋白。大麻素通過 cAMP/PKA途徑介導(dǎo)免疫抑制效應(yīng);另外對(duì)γ過氧化物酶體增生物激活受體 (peroxisomeproliferator-activatedrecep-tor, PAR)活性的調(diào)節(jié)認(rèn)為是大麻素影響T淋巴細(xì)胞活性的機(jī)制之一 ;

大麻素促進(jìn)樹狀突細(xì)胞的凋亡而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫。環(huán)氧化(cycloxygenase, COX)是炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵蛋白, 能夠促進(jìn)炎癥過程。COX的激活和PD的神經(jīng)變性相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn), 大麻素能夠抑制COX活性來神經(jīng)保護(hù)作用, COX影響大麻素的代謝。

前景展望

越來越多的研究?jī)?nèi)源性大麻素樣系統(tǒng)在治療神經(jīng)性疼痛 、治療多發(fā)性硬化病及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等方面有治療的效果, 在未來醫(yī)學(xué)臨床應(yīng)用內(nèi)源性大麻上有著廣闊前景。