內(nèi)源性大麻素

內(nèi)源性大麻素（endocannabinoid system ,ECS）系統(tǒng)是由大麻素受體、大麻素配體及合成、運(yùn)輸和降解它們的酶和蛋白質(zhì)組成的系統(tǒng)。研究較多的ECS和2-花生四烯酸甘油（2-arachi-donoylglycerol,2-AG）和Ｎ－花生四烯酸乙醇胺（Arachidonoylethanolamide,AEA）。多種因子，如代謝型受體（如多巴胺），或者離子型受體（如Ca2+），二者同時(shí)作用都有利于ECS的合成。CB1受體和CB2受體位于細(xì)胞表面，CB1受體在全腦組織中均有分布，在基底神經(jīng)節(jié)、海馬等區(qū)域表 達(dá)豐富，參與調(diào)節(jié)突觸可塑性。正常腦組織的CB2受體，在慢性促炎刺激后在激活的小膠質(zhì)細(xì)胞 CB1受體上調(diào)。ECS在機(jī)體需要時(shí)產(chǎn)生，它們作用于突觸前膜的CB1受體和初步受體，抑制Ca2+內(nèi)流到突觸前末梢，通過阻斷囊泡的融合來影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。

大麻素受體

大麻素受體主要分為兩種:大麻素受體(CB1)與大麻素受體(CB2) 。CB1受體主要分布于神經(jīng)末端突觸前膜，調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)、記憶、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、情緒、疼痛等。它由 CNＲl 基因編碼， CNＲl基因位于染色體6q的區(qū)域。單核苷酸多態(tài)性及3側(cè)翼區(qū)ATT 重復(fù)序列多態(tài)性，CB2受體主要分布在脾、扁桃體等免疫器官，起到免疫抑制的作用。

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)

研究發(fā)現(xiàn)新生大鼠杏仁核基底外側(cè)病變導(dǎo)致大鼠成年后中腦邊緣多巴胺D2樣受體密度的減少和多巴胺代謝的增加，在紋狀體區(qū)域未觀察到這些效應(yīng)。與此相反，在紋狀體中大麻素受體的密度增加，在中腦邊緣區(qū)域未增加，去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)在紋狀體和中腦邊緣區(qū)域均減少，杏仁核病變?cè)谏窠?jīng)發(fā)育過程中對(duì)內(nèi)源性大麻素功能和神經(jīng)遞質(zhì)的影響。

杏仁核膽堿

杏仁核膽堿類神經(jīng)遞質(zhì)的研究成為熱門的話題， 研究學(xué)者發(fā)現(xiàn) Δ9 － THC 增加乙酰膽堿在大鼠杏仁核的數(shù)量 ( Yoshimura H et al; 1974) 。內(nèi)源性大麻素在伏隔核上對(duì)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)起到了抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)注射大麻素受體激動(dòng)劑減少伏隔核上 GABA 的傳輸， CB1受體拮抗劑可逆轉(zhuǎn)這一作用。研究發(fā)現(xiàn)大麻素 CB1受體拮抗劑抑制大鼠伏隔核上谷氨酸的釋放。

膽堿類神經(jīng)遞質(zhì)

膽堿類神經(jīng)遞質(zhì)與內(nèi)源性大麻素的研究， 海馬區(qū)域的最多，研究發(fā)現(xiàn)在大鼠海馬突觸體，大麻素受體激動(dòng)劑抑制乙酰膽堿的釋放。 CB1受體拮抗劑增加海馬乙酰膽堿的釋放。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的激活抑制海馬膽堿類神經(jīng)遞質(zhì)的功能。

內(nèi)源性大麻素與精神障礙

內(nèi)源性大麻素的研究主要集中于兩個(gè)方面:  一是對(duì)其含量的研究，包括對(duì)死后大腦不同腦區(qū)的受體密度，腦脊液中的內(nèi)源性大麻素濃度以及血液中內(nèi)源性大麻素濃度的測(cè)定。二是針對(duì)其基因多態(tài)性的研究，主要包括CNＲl及FAAH 兩類基因的多態(tài)性。

精神分裂癥

精神分裂癥患者前額葉背外側(cè)皮層 CB1密度，發(fā)現(xiàn)CB1密度的增加與精神分裂癥的發(fā)生有關(guān)。通過測(cè)定精神分裂癥患者顳上回的CB1密度，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者和對(duì)照組比較并沒有明顯差異，顳上回CB1的密度和精神分裂癥患者的發(fā)病及幻聽癥狀無關(guān)。

學(xué)者通過測(cè)定扣帶回皮層的CB1密度，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的CB1密度高于正常對(duì)照者。不同腦區(qū)的CB1密度研究的不同， 內(nèi)源性大麻素對(duì)精神分裂癥患者大腦功產(chǎn)生影響，與精神分裂癥的病理生理機(jī)制有關(guān)。

學(xué)者通過測(cè)定精神分裂癥患者腦脊液中內(nèi)源性大麻素的濃度來探索內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)。精神分裂癥患者腦脊液中的AEA水平，發(fā)現(xiàn)未進(jìn)行藥物治療的急性精神分裂癥患者腦脊液 AEA的水平與精神病性癥狀相關(guān);

使用非典型抗精神病藥物治療的偏執(zhí)型精神分裂癥患者腦脊液中的AEA 水平顯著高于健康對(duì)照者、老年癡呆癥患者以及情感障礙患者。這一研究結(jié)果提示非典型抗精神病藥物通過作用內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)，影響療效。學(xué)者致力于血液中內(nèi)源性大麻素濃度測(cè)定的研究，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血漿中的 AEA 濃度較健康者增高，臨床癥狀的緩解，AEA顯著下降。血液中內(nèi)源性大麻素的濃度與精神分裂癥癥狀的嚴(yán)重程度有關(guān)。

ECS與神經(jīng)遞質(zhì)

在基底節(jié)區(qū), 內(nèi)源性大麻素和多巴胺、γ-氨基丁酸(γ-a- mino-butyricacid, GABA)、谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)相互作用, 共同調(diào)節(jié)機(jī)體運(yùn)動(dòng)功能。 多巴胺D2受體激動(dòng)后使AEA較基礎(chǔ)量升高8倍, 產(chǎn)生機(jī)制同時(shí)刺激AEA合成和抑制降解。

它們之間還存在負(fù)反饋機(jī)制, AEA可以抑制大鼠紋狀體電刺激引起的多巴胺釋放, 抑制黑質(zhì)紋狀體多巴胺的合成通過影響多巴胺能神經(jīng)的信號(hào)傳導(dǎo), 使大鼠的運(yùn)動(dòng)能力受到抑制。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)多巴胺D2受體和CB1受體存在協(xié)同作用, 大鼠皮質(zhì)紋狀體束突觸傳遞長時(shí)程抑制效應(yīng)(long-termdepresion, LTP)產(chǎn)生過程中, CB1受體與多巴胺D2受體的激活介導(dǎo)LTD的產(chǎn)生。

研究發(fā)現(xiàn)CB1受體激活導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)減少和紋狀體多巴胺的磷酸化狀態(tài)有關(guān)。在大鼠黑質(zhì)網(wǎng)狀部和蒼白球內(nèi)側(cè)部, CB1受體的激活能夠抑制 GABA釋放和再攝取, 生理學(xué)效應(yīng)為抑制性遞質(zhì)的減少;外側(cè)蒼白球, CB1受體激活抑制了GABA的再攝取增強(qiáng)GABA作用。 CB1受體激活抑制海馬部位的GABA釋放影響認(rèn)知功能。多巴胺能神經(jīng)元丟失后, 皮質(zhì)紋狀體束谷氨酸能神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)。研究發(fā)現(xiàn)大鼠紋狀體腦片中, CB1受體激動(dòng)劑能抑制谷氨酸能神經(jīng)突觸傳遞, 抑制其興奮性毒性。

ECS與炎癥

近年來免疫組化和分子生物學(xué)等研究發(fā)現(xiàn) ECS具有抗炎癥反應(yīng)作用。大麻素能夠顯著緩解實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦炎(experimentalautoimmuneencephalitis, EAE)的發(fā)病癥狀并抑制炎癥, 減少神經(jīng)損害。 在一個(gè)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)中, 大麻素降低多發(fā)性硬化患者痙攣的發(fā)生率增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)能力, CB1受體抑制劑則使得臨床病情惡化。 CB2受體基因的188–189GG/G純合子型被認(rèn)為和自身免疫性疾病有關(guān), 攜帶該基因型,  ECS對(duì)T淋巴細(xì)胞的抑制功能顯著減退。

外周組織中CB2受體主要分布于免疫細(xì)胞, 在中樞神經(jīng)系統(tǒng), 主要分布于小膠質(zhì)細(xì)胞和血管周細(xì)胞。 大麻素能抑制單核細(xì)胞的黏附與遷移;抑制 CD +T淋巴細(xì)胞的遷移;降低 CD +T淋巴細(xì)胞活性, 細(xì)胞因子相互作用。 將鼠小膠質(zhì)細(xì)胞加入大麻素一起培養(yǎng)會(huì)導(dǎo)致 IL-1α、IL- 1β、IL-2和TNF-αmRNA水平的減少, IL-8水平增加。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中大麻素對(duì)IL-1β和IL-12的產(chǎn)生減少。

另一方面, 細(xì)胞因子也能影響 ESC, 如IL-4和 IL-10可以促進(jìn)大麻素降解酶 FAAH活性, 加速大麻素的降解;IL-12和 IFN-α則降低 FAAH活性和抑制FAAH蛋白。大麻素通過 cAMP/PKA途徑介導(dǎo)免疫抑制效應(yīng);另外對(duì)γ過氧化物酶體增生物激活受體 (peroxisomeproliferator-activatedrecep-tor, PAR)活性的調(diào)節(jié)認(rèn)為是大麻素影響T淋巴細(xì)胞活性的機(jī)制之一 ;

大麻素促進(jìn)樹狀突細(xì)胞的凋亡而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫。環(huán)氧化(cycloxygenase, COX)是炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵蛋白, 能夠促進(jìn)炎癥過程。COX的激活和PD的神經(jīng)變性相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn), 大麻素能夠抑制COX活性來神經(jīng)保護(hù)作用, COX影響大麻素的代謝。

展望未來

內(nèi)源性大麻素基因多態(tài)性是否僅與某一種精神活性物質(zhì)而非所有精神活性物質(zhì)的濫用和依賴有關(guān)，還有待更多的研究加以探索。除了以上三種常見的精神障礙，內(nèi)源性大麻素還被認(rèn)為與注意缺陷多動(dòng)障礙、抽動(dòng)－ 穢語綜合征、自閉癥等兒童青少年精神障礙有關(guān)。

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)與某些精神障礙的發(fā)生概率、臨床癥狀以及治療反應(yīng)有關(guān)。是在以后的研究中以此為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)新的和有效的治療手段，進(jìn)入深入的研究。研究內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)功能改變與精神障礙的關(guān)系對(duì)探索精神障礙的發(fā)病機(jī)制以及治療精神障礙藥物的研發(fā)有重要意義。