精神分裂癥是一種慢性大腦疾病，具有嚴(yán)重的破壞性，發(fā)病率在1%左右，多發(fā)于青少年后期和成年早期。精神分裂癥的主要表現(xiàn)為不正常的心理功能和紊亂性行為，分為三大類：(1) 陽性癥狀，主要包括幻覺、妄想、記憶障礙、運動障礙等 ；(2) 陰性癥狀， 主要包括回避社交、主動性下降、判斷錯誤、解決問題障礙等 ；(3) 認知癥狀，這是精神分裂癥的核心癥狀，主要涉及注意力、學(xué)習(xí)、記憶及執(zhí)行功能障礙等。已形成幾種假設(shè)，例如神經(jīng)發(fā)育假說、多巴胺及NMDA神經(jīng)遞質(zhì)。研究人員提出了精神分裂癥的內(nèi)源性大麻的研究，精神分裂癥的發(fā)病機制與內(nèi)源性大麻系統(tǒng)有關(guān)，特別是與CB1受體的過度激活有關(guān)。

內(nèi)源性大麻系統(tǒng)

內(nèi)源性大麻系統(tǒng)由大麻受體、內(nèi)源性大麻素及內(nèi)源性大麻素的降解酶構(gòu)成，調(diào)節(jié)人體的多種重要功能，例如認知、情緒、睡眠、痛覺、動機等。另外， 對運動控制、心血管調(diào)節(jié)、內(nèi)分泌活動、能量代謝、免疫反應(yīng)等作用。內(nèi)源性大麻系統(tǒng)存在于應(yīng)激反應(yīng)的神經(jīng)回路中，是一種內(nèi)源性神經(jīng)保護體系，在一些神經(jīng)病理學(xué)條件下激活，發(fā)揮體內(nèi)平衡的作用。

大麻受體CB1 和CB2 受體兩種， 它們均屬于G 蛋白偶聯(lián)受體(G-protein coupled receptors, GPCRs) 家族。CB1 受體主要分布在中樞系統(tǒng)，在基底神經(jīng)節(jié)、海馬、蒼白球、黑質(zhì)、小腦等感官和運動控制區(qū)域都有高濃度分布， 它對動機與認知有重要的作用。這些區(qū)域與精神分裂癥的發(fā)病緊密相關(guān)，CB1受體主要存在于中樞和外周神經(jīng)元的突觸前，抑制其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，這也是內(nèi)源性大麻系統(tǒng)的一個主要作用。腦中的CB1受體數(shù)量從出生到成人階段逐漸增加。

CB2 受體主要分布于外周免疫細胞中，研究發(fā)現(xiàn)在腦干和小腦中也存在CB2受體 ， CB2 受體存在于大腦皮層、紋狀體、海馬、杏仁核及下丘腦等處， CB2受體對感情和認知功能發(fā)揮著作用。

CB1受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

內(nèi)源性大麻素在腦內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要由 CB1 受體負責(zé)，AEA 和 2-AG 由突觸前細胞膜釋放，通過擴散與突觸前的 CB1 受體結(jié)合激活 CB1 受體，CB1 受體的信號主要通過與其偶聯(lián)的 K+ 敏感的 Gi/o 蛋白向細胞內(nèi)傳遞，通過此蛋白激活的 CB1 受體抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性， 減少環(huán)磷酸腺苷的生成，減弱了激酶 A 活性，開放K+ 通道，增加 K+ 外流，減弱神經(jīng)元放電和脈沖傳導(dǎo)， 阻斷 Ca2+ 內(nèi)流，切斷突觸前位點神經(jīng)遞質(zhì)釋放的必要通道，內(nèi)源性大麻素調(diào)節(jié)的 CB1 受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)影響多種神經(jīng)遞質(zhì)的活動。

CB1受體與精神分裂癥

動物實驗發(fā)現(xiàn)CB1受體在精神分裂癥中有著重要作用。小鼠在使用 N- 甲基 -D- 天冬氨酸受體 (N-methyl-D- aspartic acid receptor, NMDA) 受體拮抗劑苯環(huán)己哌啶 (phency-clidine, PCP) 會產(chǎn)生精神分裂癥樣癥狀， 如運動增加、行為刻板、社會活動減弱等。CB1受體基因敲除 (CB1KO) 的小鼠中則沒觀察到這些癥狀，實驗對比CB1KO小鼠出現(xiàn)運動減少、共濟失調(diào)的癥狀，CB1受體基因敲除改變了PCP引起的行為，CB1受體在精神分裂癥的病理學(xué)機制中起重要的作用。

PCP與CB1受體在杏仁核和腹側(cè)背蓋區(qū)的密度增加，體現(xiàn)在精神分裂癥密切相關(guān)的腦區(qū)，CB1受體的密度發(fā)生了改變，CB1受體在前額葉皮層、海馬、基底神經(jīng)節(jié)及小腦中減少，在蒼白球中增加。

精神分裂癥的病理與 γ- 氨基丁酸、多巴胺、5- 羥色胺、谷氨酸等多種神經(jīng)遞質(zhì)的復(fù)雜作用有關(guān)，CB1 受體對多種神經(jīng)遞質(zhì)都有直接或間接的調(diào)節(jié)。CB1 受體激活后開放通道， 刺激紋狀體中多巴胺流出，多巴胺從中腦邊緣 ( 尤其是伏核 )、內(nèi)側(cè)前額葉皮層、中腦區(qū)域和黑質(zhì)中釋放，精神分裂癥的陽性癥狀與多巴胺 ( 尤其是中腦邊緣區(qū)域釋放的多巴胺 ) 釋放增加有關(guān)。

大麻素減少乙酰膽堿在內(nèi)側(cè)前額葉皮層、海馬和紋狀體中的釋放，CB1 受體拮抗劑則增加乙酰膽堿在這些區(qū)域的濃度。甲腎上腺素在海馬、小腦、下丘腦和大腦皮層等腦區(qū)域的活動作為CB1 受體激動劑抑制，CB1 受體拮抗劑減弱這種抑制，大麻素抑制下丘腦和紋狀體中甲腎上腺素的活動。內(nèi)源性大麻素作用于 GABA 能和谷氨酸能神經(jīng)元軸突終末的 CB1 受體，激活Gi/o 蛋白分子內(nèi)信號下游，導(dǎo)致囊泡內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放在短期或長期內(nèi)受到抑制。這種方式在腦干、中腦、紋狀體、海馬、小腦、杏仁核等多個部位產(chǎn)生作用。

CB1 受體不同基因的研究，CB1 受體基因的多態(tài)性與精神分裂癥存在一定關(guān)系，這種基因的變異導(dǎo)致不同表型的精神分裂癥。在對CB1 受體基因 AAT- 重復(fù)多態(tài)性的研究中發(fā)現(xiàn)，CB1 受體基因的 AAT- 重復(fù)多態(tài)性與精神分裂癥存在明顯關(guān)聯(lián)。另外一些對 CB1 受體基因分型的研究則沒有發(fā)現(xiàn)這種重要的聯(lián)系。發(fā)現(xiàn)對藥物敏感的患者比不敏感的患者具有更低水平的等位基因 G，CB1 受體基因分型與是否容易患病無關(guān)，為研究提供了一個新的方向。

CB2 受體主要在外周神經(jīng)系統(tǒng)起作用，中樞系統(tǒng)并沒有顯著功能，越來越多的對CB2的研究發(fā)現(xiàn)，CB2 受體在中樞系統(tǒng)廣泛的分布，在精神分裂癥的神經(jīng)生物學(xué)機制中發(fā)揮作用。 通過對比精神分裂癥患者和健康志愿者血液中 AEA 水平時發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥狀的緩解伴隨著外周血液單核細胞中編碼CB2 受體的 mRNA 水平的下降，CB2 受體在精神疾病中發(fā)揮著作用。

內(nèi)源性大麻素與精神分裂癥

大麻受體與精神分裂癥有關(guān)，精神分裂癥患者體內(nèi)的內(nèi)源性大麻素水平有明顯變化。 研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者較健康者血液中 AEA 水平更高，而且其臨床癥狀的緩解伴隨著AEA 水平的顯著下降，這說明在嚴(yán)重的精神分裂癥中，AEA 的內(nèi)源性大麻素的信號在中樞系統(tǒng)，在血液中有變化。

研究發(fā)現(xiàn) AEA 在急性精神分裂癥患者的腦脊液中上升，在沒有使用藥物治療的初期患者腦脊液中有所升高。患者腦脊液中 AEA 水平的變化與癥狀呈負相關(guān)關(guān)系，AEA 水平升高源于中樞系統(tǒng)的自我調(diào)整，起自我保護的作用。 研究發(fā)現(xiàn)，大麻受體拮抗劑大麻二酚 (cannabidiol, CBD) 抑制AEA的降解，患者臨床病情的改善與血清中AEA的水平升高有關(guān)。這進一步的發(fā)現(xiàn) AEA 在精神分裂癥的病理學(xué)機制中起保護作用。

CB1受體拮抗劑與精神分裂癥

研究者在優(yōu)化小分子抗組胺藥的過程中合成了氯氮平成為代表的非典型藥物出現(xiàn)，氯氮藥物更好地控制情緒，減少產(chǎn)生椎體外系反應(yīng)，氯氮存在很多不足，例如對認知障礙的改善仍不盡人意， 對很多患者不能產(chǎn)生充分的治療效果，現(xiàn)有藥物的副作用損害了患者的健康，降低了生活質(zhì)量， 需要尋找新的治療藥物或者聯(lián)合治療藥物。

研究發(fā)現(xiàn)CB1 受體拮抗劑成為了熱門的話題，CB1受體成為新的抗精神分裂癥藥物。CBD 是植物大麻的主要成份之一，其含量僅次于 Δ9-THC， 但與 Δ9-THC 不同，CBD 不具有精神樣作用。CBD 是 CB1 受體的拮抗劑，抑制 AEA 的重攝取和降解，具有神經(jīng)保護和抗氧化的作用。

研究發(fā)現(xiàn)CBD對抗精神分裂癥起到作用，在多巴胺和谷氨酸基礎(chǔ)性精神分裂癥動物模型的實驗中，都對抗精神分裂癥有顯著的作用。CBD 減輕大鼠使用 D-2 受體激動劑對抗NMDA 受體拮抗劑氯胺酮引起的興奮性運動， CBD 逆轉(zhuǎn) NMDA 受體拮抗劑 MK-801 誘導(dǎo)的預(yù)脈沖抑制障礙， CBD 拮抗 Δ9-THC 引起的精神病作用，減輕氯胺酮或帕金森病患者中引起的精神病癥狀

展望未來

大麻受體CB1 和CB2 受體，在精神分裂癥的病理學(xué)機制中起著重要作用，成為治療精神分裂癥的新的治療方向，內(nèi)源性大麻素在精神分裂癥的病理學(xué)機制中起保護作用，內(nèi)源性大麻體系在精神分裂癥的病理生理學(xué)中發(fā)揮的確切作用仍不得而知，需要更多研究發(fā)現(xiàn)。大麻受體在人體內(nèi)分布非常廣泛，出于治療目的激活或者拮抗大麻受體，這是大麻類藥物開發(fā)的一個新的途徑和方向。