帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，老年人多見，平均發(fā)病年齡為60歲左右，40歲以下起病的青年帕金森病較少見。65歲以上人群PD的患病率大約是1.7%。大部分帕金森病患者為散發(fā)病例，僅有不到10%的患者有家族史。帕金森病最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺（dopamine, DA）能神經(jīng)元的變性死亡，由此而引起紋狀體DA含量顯著性減少而致病。導(dǎo)致這一病理改變的確切病因仍不清楚，遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應(yīng)激等均可能參與PD多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡過程。

帕金森病突出的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺（dopamine, DA）能神經(jīng)元的變性死亡、紋狀體DA含量顯著性減少以及黑質(zhì)殘存神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性包涵體，路易小體（Lewy body）。出現(xiàn)臨床癥狀時黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元死亡至少在50%以上，紋狀體DA含量減少在80%以上。除多巴胺系統(tǒng)外，帕金森病患者的非多巴胺系統(tǒng)也有明顯的受損。如Meynert基底核的膽堿能神經(jīng)元，藍(lán)斑的去甲腎上腺素能神經(jīng)元，腦干中縫核的5-羥色胺能神經(jīng)元，以及大腦皮質(zhì)、腦干、脊髓、以及外周自主神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元。紋狀體多巴胺含量顯著下降與帕金森病運動癥狀的出現(xiàn)密切相關(guān)。中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質(zhì)系統(tǒng)多巴胺濃度的顯著降低與帕金森病患者出現(xiàn)智能減退、情感障礙等密切相關(guān)。

PD的病理性改變與中腦黑質(zhì)致密區(qū)向紋狀體發(fā)出的多巴胺（dopamine，DA）能神經(jīng)傳導(dǎo)漸進(jìn)性丟失有關(guān)。該病的早期藥物治療主要采用左旋多巴（L-DOPA）的替代療法，患者長期使用會產(chǎn)生副作用，引發(fā)異動癥等并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酸（glutamine，Glu）的興奮性毒作用與PD 病理過程緊密相聯(lián)。

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)作為腦內(nèi)重要的神經(jīng)調(diào)質(zhì)，參與皮質(zhì)-紋狀體Glu突觸可塑性的調(diào)節(jié)，成為一種非DA 能藥物治療PD 的方向。體育鍛煉或身體練習(xí)促進(jìn)PD 患者運動功能障礙的恢復(fù)，與內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)ECS介導(dǎo)的皮質(zhì)-紋狀體Glu 能突觸可塑性有關(guān)。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)與皮質(zhì)-紋狀體通路、內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)與PD、內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)與PD 的運動防治等效果。

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)是由大麻素受體、大麻素配體以及與其合成、代謝有關(guān)的蛋白質(zhì)組成的一個內(nèi)源性神經(jīng)調(diào)質(zhì)系統(tǒng)。大麻素受體均為跨膜結(jié)構(gòu)的G 蛋白耦聯(lián)受體，主要分為大麻素CB1型（canna- binoid  receptor  1，CB1）和大麻素 CB2 型（cannabinoid  receptor 2，CB2）；前者主要分布于基底神經(jīng)節(jié)、海馬和小腦等組織，參與認(rèn)知、記憶、痛覺、運動等活動調(diào)節(jié)；后者分布于免疫細(xì)胞，參與多種免疫反應(yīng)。研究已發(fā)現(xiàn)，在腦組織中至少有5 種以上的內(nèi)源性大麻素配體存在，它們分別為：花生四烯酸乙醇胺（Anandamide，AEA）、2-花生四烯酸甘油（2-Arachidonoylglycerol, 2-AG）、2-花生四烯酸甘油醚（2-Arachidonylglyceryl ether）、O-花生四烯酸乙醇胺（O- Arachidonoylethanolamine）、N-花生四烯酸多巴胺（N-Arachi- donoyldopamine），AEA和2- AG為CB1 受體激動劑，與PD 發(fā)病的關(guān)聯(lián)頗受關(guān)注與研究。

皮質(zhì)-紋狀體通路大腦皮質(zhì)隨意運動控制的中樞神經(jīng)，紋狀體是皮質(zhì)向基底神經(jīng)節(jié)信息輸入的主要核團(tuán)。由皮質(zhì)錐體細(xì)胞發(fā)出的軸突與紋狀體γ-氨基丁酸（γ-amino utyric acid，GA- BA）能神經(jīng)元構(gòu)成突觸聯(lián)系，形成皮質(zhì)-紋狀體Glu 能神經(jīng)通路。

紋狀體的細(xì)胞構(gòu)筑中等多棘神經(jīng)元（medium spiny  neurons，MSNs），受體種類不同分為兩類：多巴胺Ⅰ型受體（D1DR）的MSNs（D1-MSNs）和多巴胺Ⅱ型受體（D2DR）的 MSNs（D2-MSNs），紋狀體兩種不同類型的MSNs 向下游核團(tuán)所發(fā)出的纖維聯(lián)系形成兩條神經(jīng)通路，一條經(jīng)蒼白球內(nèi)側(cè)部和黑質(zhì)網(wǎng)狀部構(gòu)成直接通路（direct  pathway），另一條依次先經(jīng)蒼白球外側(cè)部、丘腦底核，再經(jīng)蒼白球內(nèi)側(cè)部和黑質(zhì)網(wǎng)狀部構(gòu)成間接通路（indirect  pathway），兩條通路均通過丘腦最終返內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)介導(dǎo)的皮質(zhì)-紋狀體長時程抑制。

突觸是神經(jīng)元之間進(jìn)行信息溝通的基本結(jié)構(gòu)，突觸形態(tài)和功能發(fā)生較為持久改變的特性稱為突觸可塑性，主要表現(xiàn)形式為長時程增強（long-termpotentiation，LTP）和長時程抑制（long-term  depression，LTD）效應(yīng)，二者是學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知、運動功能形成的基礎(chǔ)。在小鼠紋狀體腦片的上觀察到神經(jīng)元興奮性突觸后電流（EPSC）幅值出現(xiàn)持續(xù)性降低現(xiàn)象，首次證實皮質(zhì)-紋狀體Glu 通路存在LTD。

研究發(fā)現(xiàn)，在腦片浴液中CB1受體拮抗劑阻斷皮質(zhì)-紋狀體LTD；突觸后神經(jīng)元胞內(nèi)在內(nèi)源性大麻素釋放抑制劑同樣阻斷LTD 的產(chǎn)生；CB1 受體基因敲除的小鼠 LTD 現(xiàn)象丟失。影響內(nèi)源性大麻素合成的因素，例如；突觸后神經(jīng)元胞內(nèi)Ca2+濃度增加、D2DR 激活、代謝型谷氨酸受體1/5（Metabotropic glutamate receptor 1/5，mGluR1/5）的激活等均與皮質(zhì)-紋狀體Glu 通路的LTD 誘發(fā)有關(guān)。內(nèi)源性大麻素作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)一種重要的神經(jīng)調(diào)質(zhì)，參與皮質(zhì)-紋狀體突觸調(diào)節(jié)。D2DR 與DA 激活后，Gi 蛋白抑制了環(huán)磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）活性，導(dǎo)致G-蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)子4（regulator of G - protein signaling 4，RGS4）磷酸化水

平降低，使與mGluR1/5 耦聯(lián)的Gq 蛋白抑制，進(jìn)內(nèi)源性大麻素生成；

內(nèi)源性大麻素特有的膜轉(zhuǎn)運體（en- docannabinoid membrane transporter，EMT）運輸?shù)酵挥|間隙，與突觸前膜上的CB1 受體結(jié)合，產(chǎn)生去極化誘導(dǎo)脫興奮（depolarization- induced suppression of excitation，DSE）誘發(fā)eCB-LTD，起到抑制突觸前Glu 釋放的作用；這一過程是突觸后神經(jīng)元對突觸前傳入的神經(jīng)信號產(chǎn)生快速反饋的機制之一。

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)與PD

紋狀體DA 和Glu 失衡與PD的發(fā)病，PD 是一種以進(jìn)行性運動功能障礙為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要為靜止性震顫、肌強直、步態(tài)紊亂、行動遲緩等。動物模型實驗發(fā)現(xiàn)，PD 運動障礙癥狀開始出現(xiàn)時，紋狀體內(nèi)DA 減少80%，黑質(zhì)致密區(qū)DA 能神經(jīng)元減少了50%，PD的主要病理性變化與黑質(zhì)-紋狀體通路的DA 能傳導(dǎo)大幅度減少有關(guān)。

PD對動物或患者紋狀體內(nèi)Glu 濃度出現(xiàn)顯著增高的現(xiàn)象；驗室研究有類似的發(fā)現(xiàn)。 PD狀態(tài)下，紋狀體Glu 濃度的增加主要與皮質(zhì)的興奮性投射增多有關(guān)，Glu作為腦內(nèi)重要的興奮性氨基酸，過量釋放產(chǎn)生的興奮性毒作用會使突觸后膜相應(yīng)受體（NMDA/AMPA）易感性增強，激活Ca2+通道，引起大量Ca2+內(nèi)流及胞內(nèi)Ca2+超載，導(dǎo)致神經(jīng)元變性、壞死或凋亡。研究發(fā)現(xiàn)黑DA神經(jīng)元變性、壞死，紋狀體DA 水平顯著降低，DA 對Glu 的調(diào)節(jié)作用減弱，引起皮質(zhì)-紋狀體 Glu 能通路過度激活是導(dǎo)致PD 患者基底神經(jīng)節(jié)功能紊亂并產(chǎn)生運動行為障礙的主要原因。

研究發(fā)現(xiàn)在使用6-羥基多巴胺（6-hydroxydopamine，6- OHDA）抑制大鼠紋狀體內(nèi)AEA 合成，降低其水解酶脂肪酰胺水解酶（fatty acid amide hydrolase，FAAH）和EMT 活性，使AEA 降解和重攝取作用減弱；在PD模型大鼠L- DOPA 后促進(jìn)AEA合成與代謝。

PD 狀態(tài)下皮質(zhì)-紋狀體通路Glu 突觸前膜CB1受體調(diào)上漲、CB1 受體與G 蛋白耦聯(lián)作用增強，AEA合成不足所導(dǎo)致的代償現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，PD 模型大鼠皮質(zhì)-紋狀體間接通路突觸節(jié)點上減弱；紋狀體腦片上加入CB1 受體激動劑抑制Glu 能突觸傳遞，促進(jìn)皮質(zhì)- 紋狀體LTD 重塑。D2DR 激動劑（quinpirole）或AEA 代謝酶FAAH 抑制劑（URB597）逆轉(zhuǎn)PD 模型動物皮質(zhì)-紋狀體間接通路丟失的現(xiàn)象，改善PD大鼠四肢僵直癥狀和自主運動能力；重塑皮質(zhì)-紋狀體對改善 PD 大鼠運動功能障礙有直接的作用。成為DA藥物治療PD的新方向。

PD與運動

體育運動的人群PD發(fā)病年齡和發(fā)病率都顯著低于普通人群。研究發(fā)現(xiàn)，身體活動對PD患者行為功能恢復(fù)有一定作用。實驗發(fā)現(xiàn)，每周2 次、為期10周的漸進(jìn)性抗阻訓(xùn)練后，PD患者的初始移動步幅、步速等運動行為活動有顯著的提高。6周平衡板練習(xí)增加PD 患者靜態(tài)與動態(tài)平衡能力，降低跌倒的風(fēng)險。

研究發(fā)現(xiàn)有氧運動、伸展練習(xí)、力量與平衡訓(xùn)練、舞蹈等身體活動用于PD 患者運動功能障礙的康復(fù)治療之中運動改善PD的行為功能障礙，功能恢復(fù)程度與運動干預(yù)的持續(xù)時間呈正相關(guān)。實驗利用用石膏固定PD 模型大鼠健側(cè)肢體，強迫患側(cè)肢體進(jìn)行為期28 天的水平和垂直方向運動， 發(fā)現(xiàn)大鼠患側(cè)肢體運動能力增強，肢體不對稱性障礙明顯減輕。對MPTP小鼠進(jìn)行為期10 周的跑臺訓(xùn)練后，采用平衡木測量小鼠的平衡能力，發(fā)現(xiàn)PD 運動組肢體滑落次數(shù)約較對照組減少一半。驗室的前期研究發(fā)現(xiàn)， 對6-OHDA 大鼠進(jìn)行持續(xù)4 周的跑臺運動干預(yù)后，阿撲嗎啡（APO）誘導(dǎo)的旋轉(zhuǎn)實驗結(jié)果，PD 運動組旋轉(zhuǎn)次數(shù)較PD組顯著減少；圓筒實驗發(fā)現(xiàn)PD 運動組患側(cè)前肢接觸壁次數(shù)較PD組顯著增多，運動障礙有明顯的恢復(fù)。

運動防治PD研究運動對黑質(zhì)DA神經(jīng)元具有保護(hù)作用。 研究發(fā)現(xiàn)，運動促進(jìn) PD 模型大鼠黑質(zhì)DA 的合成與分泌；運動降低紋狀體DA轉(zhuǎn)運體（DAT）的濃度，增加D2DR ；跑步運動干預(yù)降低神經(jīng)毒素6-OHDA 對黑質(zhì)DA 神經(jīng)元的毒性損傷，增強黑質(zhì)-紋狀體DA 通路傳導(dǎo)，改善PD 模型大鼠DA 系統(tǒng)的功能。運動抑制皮質(zhì)-紋狀體Glu 通路的激活。對6-OHDA 大鼠進(jìn)行持續(xù)4 周的運動干預(yù)后，檢測紋狀體Glu 濃度發(fā)現(xiàn)，PD 運動組大鼠紋狀體Glu 水平較PD 組顯著下降；PD運動組紋狀體MSNs 樹突棘密度較PD 組顯著增加，突觸結(jié)構(gòu)可塑性得到改善；PD運動組皮質(zhì)-紋狀體Glu突觸活性較 PD 組顯著降低； 研究發(fā)現(xiàn)，MPTP的小鼠接受4 周的訓(xùn)練后，紋狀體 AMPA 受體GluR2亞基表達(dá)升高，MSNs 的興奮性突觸后電位（EPSP）幅值降低。

實驗研究，每周4次，每次30分鐘， 70%—80%最大心率強度的有氧運動增加受試者血液中AEA 濃度15天的自主運動增加大鼠皮質(zhì)-紋狀體通路突觸前膜CB1 受體的表達(dá)，降低紋狀體Glu 的濃度。運動通過激活ECS，促進(jìn)DA 對Glu 的調(diào)節(jié)作用。運動促進(jìn)PD 大鼠皮質(zhì)-紋狀體Glu 能通路突觸可塑性的機制與ECS介導(dǎo)的 DSE 作用和皮質(zhì)-紋狀體重塑有關(guān)，這為內(nèi)源性大麻系統(tǒng)在PD運動提供來了一個研究發(fā)展的前景。

未來與展望

ECS是由大麻素受體、大麻素配體以及與其合成、代謝有關(guān)的蛋白質(zhì)組成的一個內(nèi)源性神經(jīng)調(diào)質(zhì)系統(tǒng)，通過逆行信使的作用方式參與皮質(zhì)-紋狀體Glu通路突觸的調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，PD 狀態(tài)下，減弱或消失是導(dǎo)致皮質(zhì)-紋狀體Glu 通路過度激活的主要原因。運動訓(xùn)練作為PD 行為功能康復(fù)有效手段之一，在治療中廣泛運用。運動通過激活ECS，促進(jìn)PD 大鼠皮質(zhì)-紋狀體 Glu 通路突觸可塑性，降低Glu 的興奮性毒作用，機制與ECS 介導(dǎo)的DSE 作用和皮質(zhì)-紋狀體有關(guān)。從皮質(zhì)-紋狀體神經(jīng)通路入手探討運動防治PD 的生物學(xué)機制成為未來研究的新關(guān)注點。