長期以來大麻類物質(zhì)作為一種成癮性物質(zhì)限制使用, 作為一種藥物發(fā)揮著它的良好功效. 隨著內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)理論的形成, 隨著對大麻類物質(zhì)的深入研究發(fā)逐漸認(rèn)識， 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)包括內(nèi)源性大麻素物質(zhì)、特異性大麻素受體CB1和CB2。

在對大麻素的不斷研究發(fā)現(xiàn)CB1主要在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng), 消化系統(tǒng)中CB1主要調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)疾病, CB2主要調(diào)節(jié)與免疫相關(guān)的各種疾病. CB2在腦質(zhì)中存在治療嘔吐有關(guān).

哺乳動物組織中, 內(nèi)源性大麻素物質(zhì)是激動內(nèi)源性CB2的配體. 目前研究最為廣泛的內(nèi)源性大麻素類物質(zhì)是2-AG、大麻素, 另外還有一些其他內(nèi)源性脂肪酸衍生物等. 當(dāng)機體需要時, 內(nèi)源性大麻素物質(zhì)在細(xì)胞的磷脂膜上生成, 從細(xì)胞內(nèi)釋放出來, 作用于CB2發(fā)揮生物學(xué)作用, 他們在細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運體重攝取或者被酶類分解。

大麻素主要在脂肪酰胺水解酶(fatty acid amide hydrolase, FAAH)作用下快速水解, 在消化系統(tǒng)的多種生理反應(yīng)中內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)都發(fā)揮著重要作用, 在多種病理生理過程中扮演重要角色, 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)研究出多種治療消化系統(tǒng)疾病的具有神奇效能的藥物和治療提供了方向。

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)

內(nèi)源性大麻系統(tǒng)由大麻受體、內(nèi)源性大麻素及內(nèi)源性大麻素的降解酶構(gòu)成，調(diào)節(jié)人體的多種重要功能，例如認(rèn)知、情緒、睡眠、痛覺、動機等，對運動控制、心血管調(diào)節(jié)、內(nèi)分泌活動、能量代謝、免疫反應(yīng)等作用。內(nèi)源性大麻系統(tǒng)存在于應(yīng)激反應(yīng)的神經(jīng)回路中，是一種內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)體系，在一些神經(jīng)病理學(xué)條件下激活，發(fā)揮體內(nèi)平衡的作用。

大麻受體主要分為CB1和CB2兩種受體， 它們均屬于G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein coupled receptors, GPCRs) 家族。CB1 受體主要分布在中樞系統(tǒng)，在基底神經(jīng)節(jié)、海馬、蒼白球、黑質(zhì)、小腦等感官和運動控制區(qū)域都有高濃度分布， 它對動機與認(rèn)知有重要的作用。這些區(qū)域與精神分裂癥的發(fā)病緊密相關(guān)，CB1受體主要存在于中樞和外周神經(jīng)元的突觸前，抑制其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，這也是內(nèi)源性大麻系統(tǒng)的一個主要作用。腦中的CB1受體數(shù)量從出生到成人階段逐漸增加。

CB2受體主要分布于外周免疫細(xì)胞中，研究發(fā)現(xiàn)在腦干和小腦中也存在CB2受體，CB2受體存在于大腦皮層、紋狀體、海馬、杏仁核及下丘腦等處， CB2受體對感情和認(rèn)知功能發(fā)揮著作用。

CB2與腸易激綜合癥

有研究發(fā)現(xiàn)脂肪酸酰胺水解酶（FAAH)基因的變化與腹瀉表現(xiàn)的腸易激綜合癥(i r r i t a b l e b o w e l syndrome, IBS)和以多種癥狀為表現(xiàn)的腸易激綜合征（IBS）有關(guān)聯(lián). 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)與結(jié)腸運動關(guān)系密切. 內(nèi)源性大麻素類物質(zhì)對CB2的激活降低內(nèi)臟性疼痛. 內(nèi)源性大麻素類物質(zhì)降低發(fā)炎的腸道運動, 作用通過CB2的介導(dǎo).

在一項有健康志愿者參加的實驗中, CB2激動劑降低胃腸道的排空功能, 降低結(jié)腸的運動, 特別是對飲食引起的結(jié)腸期象運動. 通常條件下激活CB1和CB2抑制大鼠腹部對結(jié)直腸擴張的敏感性, 在腸道存在感染時, 更低劑量激動通過C B1和C B2降低腸道敏感性. 激活CB2通過疼痛相關(guān)緩激肽降低內(nèi)臟感覺.

CB2與炎癥性腸病

正常腸道內(nèi), CB2在小鼠的結(jié)腸上皮細(xì)胞參與免疫反應(yīng), 腸道內(nèi)有益菌群增多時, 小鼠、大鼠的結(jié)腸上皮細(xì)胞內(nèi)CB2的表達(dá)明顯增高. 免疫細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)有CB2. 發(fā)生炎癥性疾病時, 組織中的CB2和內(nèi)源性大麻素類物質(zhì)的表達(dá)增加上漲. CB2在結(jié)腸黏膜中的表達(dá)情況怎樣是存在爭議的, 研究顯示在大鼠和人的黏膜下層和腸肌層的腸道神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中存在，為CB2的治療炎癥性腸病提供了研究方向。

研究發(fā)現(xiàn)發(fā)炎的腸道中CB2比正常腸道中多, 在對普通小鼠模型實驗中CB2激動劑干預(yù)減輕大腸炎癥反應(yīng), 應(yīng)用CB2拮抗劑加重大腸炎癥反應(yīng), CB2基因敲除小鼠中, 這種干預(yù)產(chǎn)生明顯的作用. 普通小鼠中, 阻斷內(nèi)源性大麻素類物質(zhì)降解酶的活性和促進(jìn)大麻素的功能減輕大腸炎癥反應(yīng), 在CB2敲除的小鼠中則不能產(chǎn)生這種作用, 這進(jìn)一步表明了CB2在調(diào)節(jié)實驗性小鼠結(jié)腸炎的作用. CB2在調(diào)節(jié)腸道炎癥所引起惡心、疼痛等不良癥狀方面也起到一定作用, 通過抑制炎癥反應(yīng)減少癌癥的發(fā)生或抑制癌癥的生長, 炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)與癌癥有著難以分開的聯(lián)系。

對于IBD患者的研究發(fā)現(xiàn), 病變部位C B2較正常組織增加, 癥性腸病動物模型中, 內(nèi)源性大麻素類物質(zhì)通過CB1或CB2降低炎癥反應(yīng). CB2參與調(diào)解炎癥反應(yīng)過程, 激活C B2阻斷結(jié)腸表皮細(xì)胞釋放炎癥因子. 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)有通過CB1或CB2減低炎癥腸道的運動.  內(nèi)源性大麻素類物質(zhì)通過C B1或CB2減輕IBD的反應(yīng), 在抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生、減少腸道的運動和調(diào)節(jié)腸道的敏感性。

CB2與胰腺炎

科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在調(diào)節(jié)胰腺炎癥反應(yīng)方面起到一定作用, 尤其是急性胰腺炎在急性胰腺炎患者組織中, 內(nèi)源性大麻素類物質(zhì)和內(nèi)源性均增加, CB2的增加不如CB1增加的明顯. 作用于CB1和CB2的激動劑干預(yù)急性胰腺炎小鼠, 減輕胰腺炎相關(guān)性腹痛、降低炎癥反應(yīng)并且胰腺組織病理變化, 未產(chǎn)生明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng). 研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在慢性胰腺炎中發(fā)揮著重要的作用. 有研究發(fā)現(xiàn)在急性胰腺炎發(fā)生過程中, 內(nèi)源性大麻素類物質(zhì)和胰腺炎的關(guān)系存在時間依賴性。

CB2和消化系腫瘤

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在腫瘤中的作用是非常復(fù)雜的, 扮演什么角色決定于腫瘤的類型、CB2在腫瘤組織中的情況、腫瘤微環(huán)境以及各種因素. 研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)作為在腫瘤姑息治療方面將會發(fā)揮重要作用, 在抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮作用研究發(fā)現(xiàn)CB2在結(jié)腸癌組織表皮細(xì)胞中和腫瘤的生長密切相關(guān).

環(huán)氧化酶2的腫瘤細(xì)胞系中, 大麻素通過CB1和CB2抑制腫瘤細(xì)胞增殖和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡, 大麻素的這種抗腫瘤作用部分是環(huán)氧化酶2導(dǎo)致的大麻素代謝產(chǎn)物介導(dǎo)的[. 有研究發(fā)現(xiàn), 原發(fā)性肝癌組織中CB1和CB2與原發(fā)性肝癌兩種臨床病理參數(shù)有關(guān), CB1和CB2與原發(fā)性肝癌較好的預(yù)后有關(guān)， 激動內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)抑制肝細(xì)胞增殖. 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)影響膽管上皮癌的生長. 膽管上皮癌細(xì)胞系表達(dá)C B1和C B2, 大麻素和2-AG通過CB1和CB2對膽管上皮癌細(xì)胞增殖和凋亡差生不同的影響。

大麻素抑制膽管上皮癌細(xì)胞的增殖并促進(jìn)其凋亡, 大麻素在膽管上皮癌細(xì)胞中的這種做作用與神經(jīng)酰胺的積聚有關(guān).  2-AG會促進(jìn)膽管上皮癌細(xì)胞的增殖. CB1和CB2在結(jié)締組織中CB2介導(dǎo)的免疫反應(yīng)促進(jìn)胰腺癌中單核細(xì)胞浸潤. 體外研究發(fā)現(xiàn), 內(nèi)源性大麻素類物質(zhì)通過CB2促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的凋亡, 在體內(nèi)研究中, 內(nèi)源性大麻素類物質(zhì)通過CB2抑制胰腺癌組織生長, 包括腫瘤的浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移. 內(nèi)源性大麻素類物質(zhì)通過CB1和CB2產(chǎn)生抗腫瘤作用, 機制包括抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、通過抑制血管生成和腫瘤細(xì)胞遷移來控制腫瘤轉(zhuǎn)移. CB2在抗腫瘤方面發(fā)揮著重要的作用。

未來與展望

大量的實驗和研究發(fā)現(xiàn)CB2在胃腸道疾病、肝臟疾病和胰腺疾病中扮演著重要角色, 這些疾病包括: IBS、IBD、胰腺炎、肝炎、非酒精性脂肪性肝病、藥物性肝損傷、肝臟缺血再灌注損傷、肝纖維化和肝硬化及肝性腦病、結(jié)腸癌、膽管上皮癌、原發(fā)性肝癌、胰腺癌. CB2和現(xiàn)代藥理學(xué)原則的研究, 對于未來開發(fā)出治療胃腸道疾病、肝臟疾病和胰腺疾病的有效藥物。