大麻素受體與肝病

2022-03-01 02:45:32

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CB1受體主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、脂肪組織和肝臟中，CB2 受體主要分布在免疫系統(tǒng)中。二者均屬于G 蛋白耦聯(lián)受體且能夠與腺嘌呤環(huán)化酶及MAPK（Mitogen- activated protein kinase）相互作用。內(nèi)源性大麻素（ECS）酰胺類、酯類或醚類物質(zhì)，合成于細胞膜表面并迅速降解。胞內(nèi)鈣離子濃度的增加有效激活內(nèi)源性大麻素合成酶，提高 ECS水平。

ECS在脂肪細胞中的作用

脂肪細胞分泌脂聯(lián)素可提高機體組織對胰島素的敏感性、增強脂肪酸氧化能力、降低血糖及血清胰島素水平。CB1 受體與脂聯(lián)素關(guān)系的實驗中發(fā)現(xiàn)，小鼠注射CB1 受體激動劑兩周內(nèi)，體重及血清胰島素水平顯著增加，脂肪組織脂聯(lián)素 mRNA（信使核糖核酸）水平顯著降低。實驗中發(fā)現(xiàn)，CB1 受體拮抗劑干預(yù)后的脂肪細胞，脂聯(lián)素 mRNA 及蛋白表達水平顯著增多。CB1 受體激動劑處理的脂肪細胞內(nèi)，除了發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素表達水平顯著增加外，脂蛋白脂肪酶的活性也明顯增強，這種效應(yīng)在CB1受體拮抗劑的干預(yù)下發(fā)生逆轉(zhuǎn)，脂肪細胞CB1受體除了能夠負向調(diào)節(jié)脂聯(lián)素外，對脂蛋白水解酶的活性也有重要調(diào)控意義。

ECS在肝臟組織中的作用

研究發(fā)現(xiàn)CB1 受體的激活降低脂肪細胞脂聯(lián)素水平，同時也增加了肝臟脂肪酸含量。CB1 受體誘導(dǎo)脂肪生成轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件蛋白（Sterol response element binding protein-1c，SREBP-1c）及其靶點酶-乙酰輔酶A 羧化酶1 （Acetyl-coenzyme A carboxylase-1，ACC1）和脂肪酸合酶（Fatty acid synthase，F(xiàn)AS），促進脂肪酸合成。

研究發(fā)現(xiàn)在CB1去除鼠和野生小鼠的脂肪組織和肝臟中分別檢測了SREBP-1c mRNA ，去除鼠中SREBP-1c發(fā)現(xiàn)水平更低。CB1 受體激動劑注射到野生小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)小鼠脂肪組織和肝臟中SREBP-1c的靶點酶ACC1 和FAS 水平顯著增加，野生小鼠高脂飲食喂養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，肝臟、骨骼肌和脂肪組織中CB1 受體蛋白表達水平較對照組顯著上升，AEA 水平約為對照組的3倍。ECS系統(tǒng)的激活在肝臟脂質(zhì)合成過程中發(fā)揮了重要作用。有效抑制ECS對改善機體脂質(zhì)代謝、預(yù)防和治療肥胖癥具有重要意義。

ECS與肝硬化的血液動力學(xué)變化

通過分布于心血管系統(tǒng)的CB1受體調(diào)節(jié)的。肝硬化進展期與內(nèi)毒素血癥及低灌注有關(guān)，內(nèi)源性大麻素參與其中。小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，肝硬化所致的低灌注CB1受體拮抗劑逆轉(zhuǎn)吐同時能降門靜脈壓及減少腸系膜血流。肝硬化時，血管內(nèi)皮細胞及腸系膜血管上的CB1增加，起到對AEA血管保護的作用。

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)與神經(jīng)保護

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的神經(jīng)保護作用是許多學(xué)科關(guān)注的熱點問題。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)通過調(diào)節(jié)神經(jīng)和免疫系統(tǒng)，改善神經(jīng)損傷及神經(jīng)變性疾病的預(yù)后。

研究發(fā)現(xiàn)CB1受體激活導(dǎo)致的運動減少和紋狀體多巴胺的磷酸化狀態(tài)有關(guān)。在大鼠黑質(zhì)網(wǎng)狀部和蒼白球內(nèi)側(cè)部, CB1受體的激活能夠抑制 GABA釋放和再攝取, 生理學(xué)效應(yīng)為抑制性遞質(zhì)的減少;外側(cè)蒼白球, CB1受體激活抑制了GABA的再攝取增強GABA作用。 CB1受體激活抑制海馬部位的GABA釋放影響認知功能。多巴胺能神經(jīng)元丟失后, 皮質(zhì)紋狀體束谷氨酸能神經(jīng)活動增強。研究發(fā)現(xiàn)大鼠紋狀體腦片中, CB1受體激動劑能抑制谷氨酸能神經(jīng)突觸傳遞, 抑制其興奮性毒性。