內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)

內(nèi)源性大麻素（endocannabinoid system,ECS）系統(tǒng)是由大麻素受體、大麻素配體及合成、運(yùn)輸和降解它們的酶和蛋白質(zhì)組成的系統(tǒng)。研究較多的ECS和2-花生四烯酸甘油（2-arachi-donoylglycerol,2-AG）和Ｎ－花生四烯酸乙醇胺（Arachidonoylethanolamide,AEA）。多種因子，如代謝型受體（如多巴胺），或者離子型受體（如Ca2+），二者同時(shí)作用都有利于ECS的合成。CB1受體和CB2受體位于細(xì)胞表面，CB1受體在全腦組織中均有分布，在基底神經(jīng)節(jié)、海馬等區(qū)域表 達(dá)豐富，參與調(diào)節(jié)突觸可塑性。正常腦組織的CB2受體，在慢性促炎刺激后在激活的小膠質(zhì)細(xì)胞 CB1受體上調(diào)。ECS在機(jī)體需要時(shí)產(chǎn)生作用于突觸。

CB1主要存在于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，存在于各種外周組織包括心臟和血管; CB2主要在免疫系統(tǒng)和造血細(xì)胞中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心臟中主要的分布。內(nèi)源性大麻素起到血管擴(kuò)張、心動過緩、降壓、抑制心肌收縮、抗炎和保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞等作用，大麻素在心血管疾病防治中有具有廣泛的應(yīng)用前景。

ECS對心血管功能的調(diào)節(jié)作用

心臟效應(yīng)在心房肌細(xì)胞共同存在屬于G-蛋白偶聯(lián)受體的CB1和CB2受體，內(nèi)源性大麻素通過CB1受體而參與心血管功能調(diào)節(jié)，研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性大麻素CB1受體激動劑的濃度依賴性地降低心房肌收縮力。與交感神經(jīng)突觸前CB1受體抑制去甲腎上腺素釋放。降低心率、心肌收縮和舒張速率的效應(yīng)CB1受體拮抗劑阻斷。內(nèi)源性大麻素通過非CB1受體依賴性途徑，ECS參與心肌舒縮功能和心率的調(diào)節(jié)。

大麻素治療心血管疾病

心臟纖維化是一個(gè)主要的病理疾病與眾多的心血管疾病和特點(diǎn)是異常積累的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白沉積在心臟，伴隨著心臟成纖維細(xì)胞的激活，這兩個(gè)都是大多數(shù)心臟病理?xiàng)l件的組成部分.在缺血損傷或壓力過載后，心臟經(jīng)歷了一個(gè)由心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞和心臟成纖維細(xì)胞協(xié)調(diào)的動態(tài)重構(gòu)過程。心肌的修復(fù)能力較低，心室纖維化重構(gòu)發(fā)生在與急性心肌細(xì)胞死亡相關(guān)的疾病中。心肌成纖維細(xì)胞與產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子的肌成纖維細(xì)胞分化，導(dǎo)致非肌細(xì)胞增殖，增加細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白的產(chǎn)生，例如纖維連接蛋白和心肌組織膠原沉積.

研究通過增強(qiáng)腺苷A2A受體中CBD對心臟保護(hù)特性和抗炎作用，防止免疫相關(guān)的心肌損傷和自身免疫性心肌炎.CBD減少最初的心肌損傷與氧化應(yīng)激和死亡信號通路的激活等急性事件相關(guān).CBD減輕糖尿病相關(guān)的心肌纖維化，CBD在心血管疾病中的一個(gè)新作用在小鼠模型中，缺陷的小鼠是對與心血管疾病相關(guān)的氧化應(yīng)激具有更強(qiáng)的抵抗力，CBD消融保護(hù)小鼠心肌對缺血再灌注它的缺乏防止動脈粥樣硬化

ECS在心血管疾病中的作用

CB1受體分布于小腦、基底神經(jīng)節(jié)、海馬體和皮質(zhì)等大腦區(qū)。在其他區(qū)域發(fā)現(xiàn)，如腦干，這是呼吸和心血管功能的調(diào)節(jié)中心所在的位置。在心血管系統(tǒng)中，CB1受體在心肌、血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)心臟在CB1激活在疾病狀態(tài)下的促炎、促氧化和促纖維化作用。這些作用包括增加活性氧的形成、炎癥細(xì)胞因子、粘附分子、凋亡信號通路和膠原蛋白的積累。與治療動脈粥樣硬化的其他抗炎藥物相比，CB1受體信號的藥物抑制通過避免血管炎癥和改善心肌梗死后的預(yù)后而產(chǎn)生抗動脈粥樣硬化作用的優(yōu)勢.

CB2受體在心肌細(xì)胞、冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞與白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞中參與細(xì)胞參與控制炎癥和心臟組織損傷，CB2受體具有心臟保護(hù)的作用.CB2受體的激活在皮膚和心臟中具有抗纖維化的功能。系統(tǒng)性硬化癥(SSc)的博萊霉素模型實(shí)驗(yàn)中CB2受體的藥理激活不僅降低了真皮厚度和血管周圍的膠原蛋白積累，阻止皮膚中肥大細(xì)胞脫顆粒和巨噬細(xì)胞浸潤；

激活CB2受體觸發(fā)抗炎和抗纖維化作用。心肌間質(zhì)纖維化實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校珻B2受體的激活降低了I型膠原、III型膠原的升高.cb2缺陷小鼠對心肌梗死(MI)后的纖維化進(jìn)展更為敏感。

內(nèi)源性大麻素濃度，抑制劑是阻斷降解的主要化合物。抑制劑的積極作用已在許多病理狀態(tài)的研究，例如括神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道和心血管疾病高血壓和腦血管疾病，內(nèi)源性大麻素張力的增強(qiáng)，參與胰島素抵抗的脂質(zhì)介質(zhì)水平的降低，觸發(fā)了心臟的保護(hù)機(jī)制，抑制劑降低血壓，為自發(fā)性高血壓心肌脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)因子.作為心血管疾病的治療提供了重要的研究方向和作用。

展望與未來

大麻素ECS在心血管過程的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，調(diào)節(jié)ECB張力認(rèn)為是治療心臟疾病的一種很有前途的方法。這種方法有利于各種疾病，如代謝當(dāng)量和心臟纖維化。考慮到ECS的顯著復(fù)雜性，ECS調(diào)制的影響有待進(jìn)一步研究。新的研究正在改進(jìn)對新藥物和治療靶點(diǎn)的識別的過程提供研究方向，ECS 心血管作用機(jī)制的不斷深入研究，為多種心血管疾病的防治將會提供新的途徑。