這是工麻生物的第181篇原創(chuàng)文章

炎癥性腸?。↖BD）是消化系統(tǒng)的一種常見的慢性炎癥性疾病，它包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，其發(fā)病機制和治療效果不佳。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用，植物大麻素大麻二酚（CBD）在IBD 中應用中取得很好的療效，大麻二酚不同于傳統(tǒng)意義上的植物大麻，大麻二酚是天然提取的大麻素。大麻二酚在IBD中通過內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)調(diào)節(jié)免疫細胞抑制炎性反應作用研究進展進行，為患有IBD的治療提供新的思路。

大麻素(內(nèi)源性的、植物來源的和合成的)通過刺激外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)來 影響腸道的主要生理功能。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)(endocannabinoid system, ECS)在外周主要存在于腸道神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system, ENS)的肌間神經(jīng)叢和黏膜下神經(jīng)叢中, 這些神經(jīng)系統(tǒng)是消化道中大麻素的主要作用部位, 參與胃腸道多種病理生理過程, 例如腸功能的調(diào)節(jié)、進食行為、活動、疼痛處理和腸道炎癥等。ECS在胃腸道生理學和病理生理學中的作用以及大麻素在胃腸道疾病中的潛在應用。

炎癥性腸?。↖BD）是一種終身患病的胃腸道疾病，其年發(fā)病率和患病率呈上升趨勢。用于IBD治療的免疫抑制療法效果不佳，需要尋找新的治療方法。在細胞及動物實驗中，大麻二酚對IBD的癥狀緩解，發(fā)現(xiàn)大麻二酚在IBD中通過內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)調(diào)節(jié)免疫細胞抑制炎性反應作用研究進展進行研究，為IBD的臨床治療提供新的思路。

IBD 是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，在西方國家有5%的人口受其影響， 隨著IBD 的發(fā)病率呈上升趨勢?？肆_恩病的發(fā)病率每年每10萬人中有3～20例，潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病率每年每10萬人中1～20例，發(fā)病年齡通常在15～40歲呈現(xiàn)出腹瀉、腹部絞痛、發(fā)熱、貧血、體重減輕和疲勞等癥狀，除損壞腸道外還可累及腸外的各種器官和系統(tǒng)，病程遷延不愈最后可出現(xiàn)腸道狹窄，膿腫形成，瘺管和結(jié)腸癌，潰瘍性結(jié)腸炎嚴重時會出現(xiàn)大出血、中毒性巨結(jié)腸、腸破裂。無論克羅恩病還是潰瘍性結(jié)腸炎他們的發(fā)病機制都是與腸道菌群引起的黏膜免疫反應改變相關。

IBD 的發(fā)病機制

越來越多的實驗數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，IBD是基因易感宿主對腸腔內(nèi)微生物群的炎癥引起，腸道微生物為免疫系統(tǒng)的發(fā)育提供關鍵營養(yǎng)物質(zhì)同時調(diào)節(jié)能量代謝。腸道微生物群在出生時獲得，在成年人的糞便中微生物群處于相對穩(wěn)定狀態(tài)， 隨著環(huán)境及疾病的影響微生物群會出現(xiàn)波動。平衡被打破后將會引發(fā)腸道炎癥，大多數(shù)結(jié)腸炎小鼠模型都可觀察到腸道細菌移位現(xiàn)象，IBD患者中可見腸道菌群種類及多樣性降低。

腸上皮細胞位于腸道微生物群與固有層之間，在黏膜免疫反應的形成中起著至關重要的作用，也是構(gòu) 成腸屏障的主要成分，可防止細菌和其他抗原從腸道腔進入循環(huán)系統(tǒng)。完整的黏膜屏障依賴于細胞間連接和緊密連接，在IBD 中，細胞旁間隙通透性增加，緊密連接調(diào)節(jié)出現(xiàn)異常。特殊上皮細胞如杯狀細胞和潘氏細胞是腸屏障中不可缺少的組成部分，杯狀細胞調(diào)節(jié)黏液的產(chǎn)生、促進上皮修復和調(diào)節(jié)炎癥因子，潘氏細胞分泌抗菌肽。

腸黏液覆蓋在上皮細胞表面，限制了細菌和上皮細胞之間的接觸。同時上皮細 胞再生和修復也有助于控制和最終修復炎性反應的損傷，然而IBD 是一種持續(xù)的炎性反應，最出現(xiàn)糜爛、潰瘍和防御素產(chǎn)量下降進而增加了腸道微生物群的暴露和放大炎性反應。在IBD的小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)在上皮細胞發(fā)育增殖、屏障功能、細胞基質(zhì)黏附、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和損傷后上皮細胞的恢復正常。

IBD 的治療

IBD目前還是不可完全治愈，治療目標是改善生活質(zhì)量，盡量減少癥狀和并發(fā)癥，延緩疾病的進展，IBD的藥物使用應依據(jù)疾病所處時期及嚴重情況決定?；顒悠冢簩τ谳p中度疾病，氨基水楊酸鹽第一選藥物。對于左側(cè)結(jié)腸受累的患者，局部用藥是有效的，灌腸制劑可達到結(jié)腸脾曲，直腸栓劑也對直腸炎很有效，對于橫結(jié)腸及升結(jié)腸受累的患者常常需要口服藥物才能達到治療效果。

重癥或暴發(fā)性潰瘍性結(jié)腸炎患者在治療需要住院治療。出現(xiàn)中毒性巨結(jié)腸應避免使用會增加其發(fā)生風險的藥物和操作（阿片類藥物、抗膽堿能藥物、止瀉劑、結(jié)腸鏡檢查和鋇劑灌腸）。嚴重的IBD對類固醇和氨基水楊酸鹽治療的耐受性高達16％，抗TNF-β（腫瘤壞死因子）的藥物英夫利昔單抗對復發(fā)性頑固性疾病具有很好的療效，環(huán)孢霉素用于難治性腸病的治療多，起到更好的治療效果。嚴重性疾病在使用免疫抑制劑時應考慮聯(lián)合使用抗生素，對于內(nèi)科治療無效的患者要考慮是否手術治療。

維持期的治療：主要治療目的是預防并發(fā)癥，對于大多數(shù)患者可以通過氨基水楊酸鹽維持，根據(jù)疾病的嚴重程度可以選擇口服和外用兩種治療方式，口服，外用聯(lián)合治療比單獨兩種治療方式更有效。輕度突發(fā)性癥狀可使用類固醇藥物，不能長時間的使用治療，嚴重情況下會引發(fā)不良的反應。

監(jiān)測期的處理：IBD患者患結(jié)腸直腸癌的風險增加，所以應在初次診斷后８～10年內(nèi)應行結(jié)腸鏡檢查，往后每隔１～２年進行次腸鏡并隨機進行活檢。

大麻二酚

大麻二酚在大麻植株中提取，后期實驗進一步發(fā)現(xiàn)它不具有大麻素的成癮性成分，起到保護神經(jīng)、抗痙攣、抗炎、抗焦慮等多種生物活性，研究發(fā)現(xiàn)大麻二酚在長期使用時具有良好的耐受性不會產(chǎn)生不良的反應。其作用機制是通過一整套內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)ECS來實現(xiàn)的。人體的內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)由內(nèi)源性大麻素，大麻素受體及負責內(nèi)源性大麻素合成和降解的酶共同組成。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)與腸道微生物穩(wěn)態(tài)、胃腸動力、內(nèi)臟感覺和炎癥有著密切關系，后續(xù)研究調(diào)查了大麻素激動劑和內(nèi)源性大麻素降解抑制劑對IBD 嚙齒動物模型的影響，發(fā)現(xiàn)了內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)具有潛在治療IBD的作用。

大麻二酚的作用機制

大麻二酚及內(nèi)源性大麻素在體內(nèi)發(fā)揮作用是通過結(jié)合并激活Ｇ蛋白耦聯(lián)受體CB1和CB2來實現(xiàn)，CB1和CB2受體屬于Ｇ蛋白耦聯(lián)受體超家族下的細胞膜受體，CB1受體主要分布在中樞和外周神經(jīng)元上，CB2受體主要表達于免疫細胞，特別是中性粒細胞、活化的巨噬細胞及上皮細胞。

當然除了經(jīng)典的CB1和CB2受體之外，研究發(fā)現(xiàn)人體還存在有PPAR受體、TRPV1受體和GPR55受體等。PPAR受體是一種非選擇性陽離子通道，存在于皮膚、心臟、血管和肺等組織的感覺神經(jīng)元上。TRPV1受體主要存在于周圍神經(jīng)系統(tǒng)的痛覺神經(jīng)元中，也存在于包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的許多其他組織中，參與痛觸覺的傳遞和調(diào)節(jié)。

大麻二酚在IBD治療中的展望

在動物實驗研究上驗證了大麻二酚對IBD的治療作用，觀察到大多數(shù)IBD患者使用大麻素后炎癥減輕，在一項針對21例克羅恩病患者的前瞻性安慰劑對照研究中，50％的患者使用醫(yī)用大麻后得到了改善的效果。研究顯示通常25％～38％ 的嚴重的克羅恩病患者需要在５年內(nèi)進行第２次手術，另外一研究中的15例在進行第１次手術后服用醫(yī)用大麻的患者中，只有2例（13％）需要在手術。

在另外一項實驗中對13例使用醫(yī)用大麻３個月的IBD患者的研究中，觀察到患者體重增加，還在疾病活動指數(shù)、對一般健康狀況的感知和日?；顒幽芰ΜF(xiàn)出改善。醫(yī)用大麻減緩疾病的進程，改善癥狀，提高臨床上使用的藥物的療效，大麻二酚是植物大麻的天然提取物，治療IBD時大麻二酚代表一種新的分子或先導化合物，開發(fā)利用其新的藥理學方法，以此來改善IBD的治療方法，給IBD的患者帶來新的治療方向。