這是工麻生物的第191篇文章

圖片來源：iStock

合成大麻素受體激動劑 (SCRA) 是一類精神活性物質(zhì) (NPS)，對大麻素 CB1 和 CB2 受體表現(xiàn)出高親和力結(jié)合，可用作天然大麻素 (-)- 反式-Δ 9 -四氫大麻酚 (Δ 9-四氫大麻酚）。SCRA 以“K2”和“Spice”等品牌銷售，是男性青少年和年輕人中流行的濫用藥物。通常，這些產(chǎn)品含有 SCRA 的混合物，噴灑在干燥的植物材料上并在市場上銷售以暗示與大麻相似。除了令人滿意的欣快感和放松效果外，SCRA 還會引起嚴(yán)重的毒性，包括癲癇發(fā)作、呼吸抑制、心律失常、中風(fēng)和精神病。

JWH-018 是最早出現(xiàn)在非法藥物市場上的 SCRA 之一，它是 1990 年代由克萊姆森大學(xué)的John W. Huffman 博士及其同事合成的。自 JWH-018 出現(xiàn)以來，SCRA 的數(shù)量不斷增加并在化學(xué)多樣性方面不斷演變，以逃避法醫(yī)檢測和政府禁毒執(zhí)法調(diào)度。超過 200 種 SCRA，其中許多是在東南亞生產(chǎn)的，目前由歐洲毒品和毒癮監(jiān)測中心和聯(lián)合國毒品和犯罪問題辦公室監(jiān)測。

一般來說，SCRA 由四種化學(xué)成分組成：尾部、核心、連接器和連接基團（圖 1）。包括 JWH-018 和 AMB-FUBINACA（圖 1）在內(nèi)的大量 SCRA 包含帶有甲酰胺接頭的吲哚或吲唑核心部分。發(fā)現(xiàn)引入吲唑核心/甲酰胺接頭可增加SCRA 在 CB1 和 CB2 受體上的效力。這種高效力與AMB-FUBINACA 發(fā)生的“僵尸爆發(fā)”一致，其中數(shù)十名用戶經(jīng)歷了大麻素的強烈中毒作用。

新 SCRA 的出現(xiàn)

從歷史上看，大多數(shù)國家/地區(qū)都通過了根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)控制單個 SCRA 的使用的法規(guī)。2021 年 7 月，中國政府設(shè)立了一個重要里程碑，對 SCRA 實施了全級別禁令。根據(jù)立法，限用物質(zhì)由現(xiàn)有 SCRA 中發(fā)現(xiàn)的七個核心結(jié)構(gòu)定義，包括吲哚甲酰胺和吲唑甲酰胺。因此，新的 SCRA（圖 1）在 2021 年 7 月之后開始出現(xiàn)，規(guī)避了七核結(jié)構(gòu)定義。2022 年，海關(guān)和邊境保護局官員查獲了一批進入美國的 SCRAs BZO-4en-POXIZID 和 ADB-FUBIATA。OXIZID 類 SCRA（BZO-4en-POXIZID、5-氟 BZO-POXIZID 等）包含一個氧代吲哚核心部分和一個酰肼連接基，使其免于中國類禁令。ADB-FUBIACA 與受控物質(zhì) ADB-FUBICA 的不同之處在于在吲哚核心和酰胺基之間添加了一個亞甲基。MDMB-5Br-INACA（無尾基）、CUMYL-CHSINACA（環(huán)己烷磺酰尾基）、CH-PIATA（吲哚-3-乙酰胺核心/接頭）、A-PONASA（磺酰胺接頭基團）等 SCRA 正在合成中規(guī)避限制。 

圖 1. SCRA 由尾部、核心、連接器和連接基團組成。一些新的 SCRA 出現(xiàn)了改進的結(jié)構(gòu)腳手架，這些腳手架不在中國 2021 年全級別禁令的范圍內(nèi)。這些化合物包括 BZO-4en-POXIZID、5-氟 BZO-POXIZID、ADB-FUBIACA、MDMB-5Br-INACA 和 CUMYL-CHSINACA。圖片來源：Kenneth B. Walsh。

一種新的 SCRA 作用機制

SCRA 的濫用與副作用相關(guān)，包括中風(fēng)、焦慮、精神病和癲癇發(fā)作，這些副作用比攝入 Δ 9 -THC 的副作用更嚴(yán)重。此外，已知 SCRA 會引起高血壓、心肌梗塞、心律失常和其他心血管疾病。這些副作用的機制尚不完全清楚，但可能涉及 CB1 和 CB2 受體 SCRA 激動作用以外的相互作用。例如，一些 SCRA通過與瞬時受體電位 (TRP)通道結(jié)合導(dǎo)致細胞膜電位去極化和細胞 Ca 2+流入而具有“脫靶”效應(yīng)。現(xiàn)在一項新研究發(fā)表在FASEB 期刊上報告稱，SCRA 會抑制單胺氧化酶 A，因此可能會提高神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺和腎上腺素的體內(nèi)水平。

單胺氧化酶 (MAO) 酶 MAO-A 和 MAO-B 催化單胺的氧化，包括去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺和血清素。MAO 抑制劑 (MAOI)，如異卡波肼和苯乙肼已被用于治療抑郁癥，而其他藥物（司來吉蘭）則用于治療帕金森病。當(dāng)與含有氨基酸酪胺的食物和飲料一起服用時，使用 MAO 抑制劑治療會導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管副作用。通常，酪胺會被 MAO 酶分解，但在存在 MAOI 的情況下，血液中酪胺水平的升高會導(dǎo)致高血壓危象。

在他們的FASEB 期刊論文中，Christopher Pudney 及其同事結(jié)合使用計算機對接和體外酶動力學(xué)實驗來檢查 SCRA 對 MAO-A 和 MAO-B 的影響。發(fā)現(xiàn) SCRA 可以選擇性地抑制 MAO-A 酶。在連接基團位置包含芳環(huán)（5-氟 PB-22 和 AM-2201）的 SCRA 比具有其他連接基團（5-氟 ADB 和 5-氟 MDMB PICA）的 SCRA 更有效。相反，將核心部分從吲哚基團更改為吲唑基團沒有效果。由于 MAO-A 抑制需要高微摩爾濃度的化合物，因此在體內(nèi)模型中檢查 SCRA 介導(dǎo)的 MAO 活性和血壓變化非常重要。

OXIZID SCRAs 的尿液檢測

SCRAs 在體內(nèi)經(jīng)歷廣泛的代謝，在尿液中幾乎沒有或根本沒有發(fā)現(xiàn)原始藥物（母體藥物）。出于這個原因，通過測量由化合物的肝臟代謝產(chǎn)生的尿液代謝物（或生物標(biāo)志物）來檢測 SCRA 的消耗。與許多藥物一樣，SCRA 通過細胞色素 P450 (CYP450) 酶進行肝微粒體 1 期代謝。不幸的是，新類別的 SCRA（例如 OXIZID）的生物標(biāo)志物尚未可用，這阻礙了法醫(yī)科學(xué)家識別 OXIZID 藥物濫用的能力。

在 2022 年發(fā)表于《臨床化學(xué)》的一份報告中，新加坡大學(xué)的 Eric Chan 博士及其研究團隊確定了 BZO-HEXOXIZID、BZO-POXIZID、5-flouro-BZO-POXIZID 和 BZO-CHMOXIZID 的尿液生物標(biāo)志物。研究人員使用雙管齊下的方法來測量 OXIZID 代謝物。首先，將 SCRA與人微粒體和重組 CYP450 酶以及使用質(zhì)譜法獲得的一組代謝生物標(biāo)志物在體外孵育。其次，通過測量服用過 SCRA 的吸毒者尿液樣本中的生物標(biāo)志物，證實了體外結(jié)果。例如，在體外CYP3A4 和 CYP3A5 對 5-氟-BZO-POXIZID 的代謝導(dǎo)致形成多種羥基化代謝物（圖 2），其中 5-羥基戊基代謝物最為豐富。作為佐證，這些生物標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)存在于從 5-fluoro-BZO-POXIZID 的匿名吸毒者那里獲得的尿樣中。因此，這些生物標(biāo)志物現(xiàn)在可以被緝毒機構(gòu)用于監(jiān)測 OXIZID SCRA 的濫用和傳播。該方法可用于篩選其他新興的 SCRA。

圖 2. 5-氟-BZO-POXIZID 被 CYP3A4 和 CYP3A5 酶代謝為羥基化代謝物，其中 5-羥基戊基代謝物含量最高。該圖是臨床化學(xué)中圖 3 的修改。 圖片來源：Kenneth B. Walsh。云南大麻二酚