多巴胺神經(jīng)元與內(nèi)源性大麻素

2021-11-05 04:29:35

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內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)包括內(nèi)源性大麻素、大麻素受體以及合成和降解內(nèi)源性大麻素的相關(guān)酶，它在生物體內(nèi)分布廣泛，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)功能存在諸多影響。

研究最廣泛的內(nèi)源性大麻素為Ｎ花生四烯酸乙醇胺和２花生四烯酸甘油。ＡＥＡ大部分源自Ｎ花生四烯醇磷脂酰乙醇（ＮＡＰＥ），通過花生四烯酸磷脂酰乙醇胺特異性磷脂酶Ｄ（ＮＡＰＥＰＬＤ）水解或ＮＡＰＥ選擇性磷脂酶；ＡＧ主要由二酰甘油脂肪酶合成，此合成酶由DAGL基因編碼。大麻素受體主要有大麻素CB1受體和大麻素CB2受體。

CBD1和CBD2廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，大部分位于軸突末端和末端前軸突節(jié)段，在突觸結(jié)構(gòu)中位于突觸前膜；CB1和CB2主要分布于免疫系統(tǒng)和小膠質(zhì)細(xì)胞中。當(dāng)接收到神經(jīng)沖動(dòng)信號(hào)后，內(nèi)源性大麻素ＡＥＡ和２ＡＧ在突觸后神經(jīng)元內(nèi)合成并釋放，作為配體與突觸前的大麻素受體結(jié)合，逆行傳遞神經(jīng)信號(hào)，隨后分別被脂肪酸酰胺水解酶和單酰甘油脂肪酶水解為花生四烯酸.

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)作為基底神經(jīng)節(jié)中多巴胺能活性的調(diào)節(jié)劑的作用，基底神經(jīng)節(jié)是一種整合皮質(zhì)信息以協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)調(diào)節(jié)信號(hào)的前腦系統(tǒng)。植物來源、合成或內(nèi)源性大麻素的使用會(huì)對(duì)運(yùn)動(dòng)功能產(chǎn)生多種影響。這些作用主要通過密集位于富含多巴胺的基底神經(jīng)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中的 CB1受體介導(dǎo)，通過運(yùn)動(dòng)激發(fā)內(nèi)源性大麻素增加多巴胺的分泌和調(diào)節(jié)的作用。另一方面CB1和大麻素受體結(jié)合在多巴胺耗竭后基底節(jié)電路信令和大號(hào)-DOPA替代治療。引起科學(xué)家們對(duì)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)調(diào)節(jié)構(gòu)成治療運(yùn)動(dòng)障礙的新治療方法的研究。

內(nèi)源性大麻素參與各種各樣的生理過程，例如傷害性疼痛的感知，食欲、脂質(zhì)代謝、胃腸蠕動(dòng)、心血管調(diào)控、運(yùn)動(dòng)活動(dòng)、情感和記憶等。

內(nèi)源性大麻素主要是脂質(zhì)的，其中AEA和2-AC研究的最廣泛.內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)是由大麻素受體CB1、大麻素受體CB2和這些受體的內(nèi)源性配體及生物合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和降解蛋白參與構(gòu)成的。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)也是基底神經(jīng)節(jié)回路功能的調(diào)節(jié)劑，內(nèi)源性大麻素認(rèn)為是治療運(yùn)動(dòng)障礙的潛在藥理學(xué)靶點(diǎn)。

多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)在中腦精確定位多巴胺神經(jīng)元及其神經(jīng)纖維投射的腦區(qū)，稱為多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)，大腦功能越發(fā)達(dá)所含多巴胺神經(jīng)元就會(huì)越多，以適應(yīng)人的運(yùn)動(dòng)調(diào)控和精神活動(dòng)的需要。例如學(xué)習(xí)，記憶，認(rèn)知等功能。

多巴胺-內(nèi)源性大麻素相互作用

多巴胺(dopamine, DA)是神經(jīng)系統(tǒng)中的一種神經(jīng)遞質(zhì)，屬兒茶酚胺類。多巴胺能神經(jīng)元是以多巴胺為神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)元，其細(xì)胞數(shù)量占腦內(nèi)神經(jīng)元總數(shù)較低，約為40萬個(gè)。盡管多巴胺能神經(jīng)元廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但主要分布于中腦黑質(zhì)、腹側(cè)被蓋區(qū)，以及下丘腦和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。

多巴胺能神經(jīng)元的突起廣泛投射到各個(gè)腦區(qū)，黑質(zhì)多巴胺能神元發(fā)出的突起主要投射至基底神經(jīng)節(jié)的紋狀體、蒼白球和丘腦底核，參與隨意運(yùn)動(dòng)發(fā)起的調(diào)控，中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的喪失會(huì)引起帕金森病的發(fā)生.

腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺能神經(jīng)元主要投射至伏隔核和前額葉皮層，與情緒、認(rèn)知、獎(jiǎng)賞和成癮有關(guān)，其功能亢進(jìn)與精神分裂癥密切相關(guān)；下丘腦多巴胺能神經(jīng)元主要投射至腦垂體等部位，調(diào)控催乳素的釋放。多巴胺能神經(jīng)元的功能活動(dòng)與多種生理功能的執(zhí)行有關(guān)，神經(jīng)元功能或數(shù)量上的改變，以及多巴胺遞質(zhì)釋放的變化，與神經(jīng)疾病的發(fā)生密切相關(guān)。

大麻素受體與內(nèi)源性大麻素中的生物合成和降解的蛋白質(zhì)構(gòu)成內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分。CB1受體和內(nèi)源性大麻素在基底神經(jīng)節(jié)中高度顯示，與多巴胺能系統(tǒng)有密切聯(lián)系，參與運(yùn)動(dòng)功能的中樞調(diào)節(jié)。

目前發(fā)現(xiàn)兩種大麻素受體亞型，大麻素受體 (CB1)和大麻素受體（CB2）。絕大多數(shù) CB1受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，CB2受體主要在免疫系統(tǒng)細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞、血管和一些神經(jīng)元中存在。CB1和CB2都是跨膜 Gi/o偶聯(lián)受體，激活類似的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路。大麻素受體的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了大麻素受體的所謂天然配體，N-花生四烯酸氨基乙醇和2-花生四烯酸甘油（2-AG），它們是根據(jù)細(xì)胞內(nèi)鈣的升高合成的，CB1受體是神經(jīng)元上的內(nèi)源性受體。

CB1受體在基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)高水平，在紋狀體 GABA 能介質(zhì)多刺神經(jīng)元和丘腦底核（STN），受體蛋白的表達(dá)主要位于末端水平。丘腦黑素和丘腦下丘腦末端觀察到CB1受體（谷氨酸能皮質(zhì)紋狀體干擾和投射在蒼白球（GPI和GPE）和黑質(zhì)中D1受體的神經(jīng)元形成直接通路，投射到 GPi 和 SNpr，而表達(dá) D2受體的神經(jīng)元構(gòu)成間接通路。在G蛋白腺苷酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的水平上，D1，D2和CB1受體之間存在潛在的相互作用。

CB1和D1受體的聯(lián)合激活導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶的凈減少，直接紋狀體投射神經(jīng)元的抑制活性降低，黑質(zhì)神經(jīng)元激活增強(qiáng)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)反應(yīng)降低。CB1和 D2受體一起激活會(huì)刺激腺苷酸環(huán)化酶，增強(qiáng)間接紋狀體通路神經(jīng)元，進(jìn)而激活 STN 的神經(jīng)元，也導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)抑制。這些數(shù)據(jù)表明內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)作用于紋狀體 CB1受體在基底神經(jīng)節(jié)運(yùn)動(dòng)回路的調(diào)節(jié)中起重要作用。 CB1和D2受體異二聚化通過免疫共沉淀和福斯特共振能量轉(zhuǎn)移技術(shù)在轉(zhuǎn)染細(xì)胞中得到證實(shí)，異聚體在紋狀體谷氨酸能中的功能最近的研究提供了方向。

隨著內(nèi)源性大麻素的發(fā)現(xiàn)其對(duì)瞬態(tài)受體電位香草素1型 (TRPV1) 結(jié)合大麻素的能力而受到關(guān)注。TRPV1通道的神經(jīng)元受體存在于基底神經(jīng)節(jié)中。TRPV1位于黑質(zhì)紋狀體末端和黑質(zhì)致密部(SNpc)中的酪氨酸羥化酶陽性細(xì)胞上，這使其成為直接調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)傳遞的良好候選者。另一方面 G 蛋白偶聯(lián)受體 55 (GPR55) 大麻素受體與經(jīng)典的 CB1和 CB2 相比，它與 Gq偶聯(lián)、Gα12和 Gα13蛋白。GPR55在紋狀體中的藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)將 GPR55 視為一種新型大麻素受體。未來的研究 TRPV1和 GPR55 在調(diào)節(jié)基底神經(jīng)節(jié)回路的方向。

神經(jīng)解剖學(xué)分布，功能和行為研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)作為基底神經(jīng)節(jié)中多巴胺能神經(jīng)傳遞的間接調(diào)節(jié)劑。大麻素對(duì)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的幾種影響取決于大麻素對(duì)多巴胺能系統(tǒng)的影響。合成的和內(nèi)源性大麻素（WIN55,212-2，CP55,940，或花生四烯酸乙醇胺）特征誘導(dǎo)嚙齒類動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)行為和強(qiáng)直性昏厥抑制。anandamide 轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑 AM404 或 anandamide 水解抑制劑會(huì)使運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退運(yùn)動(dòng)減退效應(yīng)選擇性。

大麻素介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)行為抑制與多巴胺能回路活動(dòng)的減少有關(guān)，使用大麻素化合物到基底神經(jīng)節(jié)的小白鼠的輪換實(shí)驗(yàn)中多巴胺-大麻素相互作用不是直接機(jī)制。例如當(dāng)局部施用到直接或間接途徑時(shí)，大麻素會(huì)增加或減少運(yùn)動(dòng)行為。神經(jīng)解剖學(xué)研究發(fā)現(xiàn)CB1受體不存在于多巴胺能神經(jīng)元或末端，CB1介導(dǎo)的黑質(zhì)紋狀體多巴胺能回路的修飾是通過調(diào)節(jié)對(duì)中腦多巴胺神經(jīng)元的抑制性或興奮性輸入間接發(fā)揮的。大麻素會(huì)抑制基底神經(jīng)節(jié)中谷氨酸和 GABA 的傳遞

大麻素受體定位在基底神經(jīng)節(jié)中，人們普遍認(rèn)為內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)會(huì)影響生理運(yùn)動(dòng)功能。這些事實(shí)預(yù)測(cè)源性大麻素系統(tǒng)的該藥理調(diào)制也可能是關(guān)于降低多巴胺信號(hào)或與慢性治療病理?xiàng)l件下有益的大號(hào)-DOPA多巴。

大麻素系統(tǒng)與多巴大號(hào)-DOPA

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的新出現(xiàn)的角色作為神經(jīng)傳遞的調(diào)節(jié)劑在基底節(jié)識(shí)別為潛在的藥理學(xué)靶標(biāo)用于治療患有與慢性治療衍生的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥大號(hào)-DOPA。大號(hào)-DOPA誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（LID）構(gòu)成對(duì)長(zhǎng)期治療衍生最致殘的并發(fā)癥之一大號(hào)治療5年的（后-DOPA最多影響PD患者的40％）。大麻素激動(dòng)劑可以通過調(diào)節(jié)紋狀體中的谷氨酸能釋放和/或通過重新建立受多巴胺能去神經(jīng)支配的內(nèi)源性大麻素介導(dǎo)的突觸可塑性來發(fā)揮抗運(yùn)動(dòng)障礙作用。從這個(gè)意義上說，具有抗運(yùn)動(dòng)障礙特性的藥劑，例如 5-羥色胺能 5-HT1B激動(dòng)劑，能夠通過抑制谷氨酸能皮質(zhì)紋狀體傳遞來改善運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。

大麻素作為治療 LID 的有前途的工具，大麻素激動(dòng)劑在實(shí)驗(yàn)對(duì)小鼠接受長(zhǎng)期施用大號(hào)-DOPA治療CB1衰減LID1-相關(guān)機(jī)制和CB1的基因缺失阻止了小鼠嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)展。研究報(bào)告發(fā)現(xiàn)L-DOPA 有效的改善運(yùn)動(dòng)的表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)大麻素激動(dòng)劑的抗運(yùn)動(dòng)障礙作用它們的一般運(yùn)動(dòng)抑制劑， CB1受體激活改善LID，其他針對(duì)患者的研究發(fā)現(xiàn) CB1受體與運(yùn)動(dòng)障礙嚴(yán)重程度之間存在重要的相關(guān)性，大麻素對(duì)LID的產(chǎn)生積極的影響。

在多巴胺能去神經(jīng)支配后觀察到大麻素系統(tǒng)的變化，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)對(duì)患有PD的患者起到明顯的改善，大麻素受體在基底神經(jīng)節(jié)回路中不同位點(diǎn)的復(fù)雜定位有助于觀察到未發(fā)的現(xiàn)問題。需要進(jìn)一步研究大麻素系統(tǒng)在LID中的作用。