炎癥性腸?。↖BD）是消化系統(tǒng)的一種常見(jiàn)的慢性炎癥性疾病，它包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，其發(fā)病機(jī)制和治療效果不佳。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用，植物大麻素大麻二酚（CBD）在IBD 中應(yīng)用中取得很好的療效，大麻二酚不同于傳統(tǒng)意義上的植物大麻，大麻二酚是天然提取的大麻素。大麻二酚在IBD中通過(guò)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞抑制炎性反應(yīng)作用研究進(jìn)展進(jìn)行，為患有IBD的治療提供新的思路。

大麻素(內(nèi)源性的、植物來(lái)源的和合成的)通過(guò)刺激外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)來(lái) 影響腸道的主要生理功能。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)(endocannabinoid system, ECS)在外周主要存在于腸道神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system, ENS)的肌間神經(jīng)叢和黏膜下神經(jīng)叢中, 這些神經(jīng)系統(tǒng)是消化道中大麻素的主要作用部位, 參與胃腸道多種病理生理過(guò)程, 例如腸功能的調(diào)節(jié)、進(jìn)食行為、活動(dòng)、疼痛處理和腸道炎癥等。ECS在胃腸道生理學(xué)和病理生理學(xué)中的作用以及大麻素在胃腸道疾病中的潛在應(yīng)用。

炎癥性腸?。↖BD）是一種終身患病的胃腸道疾病，其年發(fā)病率和患病率呈上升趨勢(shì)。用于IBD治療的免疫抑制療法效果不佳，需要尋找新的治療方法。在細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，大麻二酚對(duì)IBD的癥狀緩解，發(fā)現(xiàn)大麻二酚在IBD中通過(guò)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞抑制炎性反應(yīng)作用研究進(jìn)展進(jìn)行研究，為IBD的臨床治療提供新的思路。

IBD 是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，在西方國(guó)家有5%的人口受其影響， 隨著IBD 的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。克羅恩病的發(fā)病率每年每10萬(wàn)人中有3～20例，潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病率每年每10萬(wàn)人中1～20例，發(fā)病年齡通常在15～40歲呈現(xiàn)出腹瀉、腹部絞痛、發(fā)熱、貧血、體重減輕和疲勞等癥狀，除損壞腸道外還可累及腸外的各種器官和系統(tǒng)，病程遷延不愈最后可出現(xiàn)腸道狹窄，膿腫形成，瘺管和結(jié)腸癌，潰瘍性結(jié)腸炎嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)大出血、中毒性巨結(jié)腸、腸破裂。無(wú)論克羅恩病還是潰瘍性結(jié)腸炎他們的發(fā)病機(jī)制都是與腸道菌群引起的黏膜免疫反應(yīng)改變相關(guān)。

IBD 的發(fā)病機(jī)制

越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，IBD是基因易感宿主對(duì)腸腔內(nèi)微生物群的炎癥引起，腸道微生物為免疫系統(tǒng)的發(fā)育提供關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)同時(shí)調(diào)節(jié)能量代謝。腸道微生物群在出生時(shí)獲得，在成年人的糞便中微生物群處于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)， 隨著環(huán)境及疾病的影響微生物群會(huì)出現(xiàn)波動(dòng)。平衡被打破后將會(huì)引發(fā)腸道炎癥，大多數(shù)結(jié)腸炎小鼠模型都可觀察到腸道細(xì)菌移位現(xiàn)象，IBD患者中可見(jiàn)腸道菌群種類及多樣性降低。

腸上皮細(xì)胞位于腸道微生物群與固有層之間，在黏膜免疫反應(yīng)的形成中起著至關(guān)重要的作用，也是構(gòu) 成腸屏障的主要成分，可防止細(xì)菌和其他抗原從腸道腔進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。完整的黏膜屏障依賴于細(xì)胞間連接和緊密連接，在IBD 中，細(xì)胞旁間隙通透性增加，緊密連接調(diào)節(jié)出現(xiàn)異常。特殊上皮細(xì)胞如杯狀細(xì)胞和潘氏細(xì)胞是腸屏障中不可缺少的組成部分，杯狀細(xì)胞調(diào)節(jié)黏液的產(chǎn)生、促進(jìn)上皮修復(fù)和調(diào)節(jié)炎癥因子，潘氏細(xì)胞分泌抗菌肽。

腸黏液覆蓋在上皮細(xì)胞表面，限制了細(xì)菌和上皮細(xì)胞之間的接觸。同時(shí)上皮細(xì) 胞再生和修復(fù)也有助于控制和最終修復(fù)炎性反應(yīng)的損傷，然而IBD 是一種持續(xù)的炎性反應(yīng)，最出現(xiàn)糜爛、潰瘍和防御素產(chǎn)量下降進(jìn)而增加了腸道微生物群的暴露和放大炎性反應(yīng)。在IBD的小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)在上皮細(xì)胞發(fā)育增殖、屏障功能、細(xì)胞基質(zhì)黏附、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和損傷后上皮細(xì)胞的恢復(fù)正常。

IBD 的治療

IBD目前還是不可完全治愈，治療目標(biāo)是改善生活質(zhì)量，盡量減少癥狀和并發(fā)癥，延緩疾病的進(jìn)展，IBD的藥物使用應(yīng)依據(jù)疾病所處時(shí)期及嚴(yán)重情況決定。活動(dòng)期：對(duì)于輕中度疾病，氨基水楊酸鹽第一選藥物。對(duì)于左側(cè)結(jié)腸受累的患者，局部用藥是有效的，灌腸制劑可達(dá)到結(jié)腸脾曲，直腸栓劑也對(duì)直腸炎很有效，對(duì)于橫結(jié)腸及升結(jié)腸受累的患者常常需要口服藥物才能達(dá)到治療效果。

重癥或暴發(fā)性潰瘍性結(jié)腸炎患者在治療需要住院治療。出現(xiàn)中毒性巨結(jié)腸應(yīng)避免使用會(huì)增加其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的藥物和操作（阿片類藥物、抗膽堿能藥物、止瀉劑、結(jié)腸鏡檢查和鋇劑灌腸）。嚴(yán)重的IBD對(duì)類固醇和氨基水楊酸鹽治療的耐受性高達(dá)16％，抗TNF-β（腫瘤壞死因子）的藥物英夫利昔單抗對(duì)復(fù)發(fā)性頑固性疾病具有很好的療效，環(huán)孢霉素用于難治性腸病的治療多，起到更好的治療效果。嚴(yán)重性疾病在使用免疫抑制劑時(shí)應(yīng)考慮聯(lián)合使用抗生素，對(duì)于內(nèi)科治療無(wú)效的患者要考慮是否手術(shù)治療。

維持期的治療：主要治療目的是預(yù)防并發(fā)癥，對(duì)于大多數(shù)患者可以通過(guò)氨基水楊酸鹽維持，根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度可以選擇口服和外用兩種治療方式，口服，外用聯(lián)合治療比單獨(dú)兩種治療方式更有效。輕度突發(fā)性癥狀可使用類固醇藥物，不能長(zhǎng)時(shí)間的使用治療，嚴(yán)重情況下會(huì)引發(fā)不良的反應(yīng)。

監(jiān)測(cè)期的處理：IBD患者患結(jié)腸直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，所以應(yīng)在初次診斷后８～10年內(nèi)應(yīng)行結(jié)腸鏡檢查，往后每隔１～２年進(jìn)行次腸鏡并隨機(jī)進(jìn)行活檢。

大麻二酚

大麻二酚在大麻植株中提取，后期實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)它不具有大麻素的成癮性成分，起到保護(hù)神經(jīng)、抗痙攣、抗炎、抗焦慮等多種生物活性，研究發(fā)現(xiàn)大麻二酚在長(zhǎng)期使用時(shí)具有良好的耐受性不會(huì)產(chǎn)生不良的反應(yīng)。其作用機(jī)制是通過(guò)一整套內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)ECS來(lái)實(shí)現(xiàn)的。人體的內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)由內(nèi)源性大麻素，大麻素受體及負(fù)責(zé)內(nèi)源性大麻素合成和降解的酶共同組成。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)與腸道微生物穩(wěn)態(tài)、胃腸動(dòng)力、內(nèi)臟感覺(jué)和炎癥有著密切關(guān)系，后續(xù)研究調(diào)查了大麻素激動(dòng)劑和內(nèi)源性大麻素降解抑制劑對(duì)IBD 嚙齒動(dòng)物模型的影響，發(fā)現(xiàn)了內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)具有潛在治療IBD的作用。

大麻二酚的作用機(jī)制

大麻二酚及內(nèi)源性大麻素在體內(nèi)發(fā)揮作用是通過(guò)結(jié)合并激活Ｇ蛋白耦聯(lián)受體CB1和CB2來(lái)實(shí)現(xiàn)，CB1和CB2受體屬于Ｇ蛋白耦聯(lián)受體超家族下的細(xì)胞膜受體，CB1受體主要分布在中樞和外周神經(jīng)元上，CB2受體主要表達(dá)于免疫細(xì)胞，特別是中性粒細(xì)胞、活化的巨噬細(xì)胞及上皮細(xì)胞。

當(dāng)然除了經(jīng)典的CB1和CB2受體之外，研究發(fā)現(xiàn)人體還存在有PPAR受體、TRPV1受體和GPR55受體等。PPAR受體是一種非選擇性陽(yáng)離子通道，存在于皮膚、心臟、血管和肺等組織的感覺(jué)神經(jīng)元上。TRPV1受體主要存在于周圍神經(jīng)系統(tǒng)的痛覺(jué)神經(jīng)元中，也存在于包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的許多其他組織中，參與痛觸覺(jué)的傳遞和調(diào)節(jié)。

大麻二酚在IBD治療中的展望

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究上驗(yàn)證了大麻二酚對(duì)IBD的治療作用，觀察到大多數(shù)IBD患者使用大麻素后炎癥減輕，在一項(xiàng)針對(duì)21例克羅恩病患者的前瞻性安慰劑對(duì)照研究中，50％的患者使用醫(yī)用大麻后得到了改善的效果。研究顯示通常25％～38％ 的嚴(yán)重的克羅恩病患者需要在５年內(nèi)進(jìn)行第２次手術(shù)，另外一研究中的15例在進(jìn)行第１次手術(shù)后服用醫(yī)用大麻的患者中，只有2例（13％）需要在手術(shù)。

在另外一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中對(duì)13例使用醫(yī)用大麻３個(gè)月的IBD患者的研究中，觀察到患者體重增加，還在疾病活動(dòng)指數(shù)、對(duì)一般健康狀況的感知和日?；顒?dòng)能力現(xiàn)出改善。醫(yī)用大麻減緩疾病的進(jìn)程，改善癥狀，提高臨床上使用的藥物的療效，大麻二酚是植物大麻的天然提取物，治療IBD時(shí)大麻二酚代表一種新的分子或先導(dǎo)化合物，開(kāi)發(fā)利用其新的藥理學(xué)方法，以此來(lái)改善IBD的治療方法，給IBD的患者帶來(lái)新的治療方向。