癲癇是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，全世界約有 5000 萬人受到影響。目前還沒有確定的癲癇治愈方法。近年來，醫(yī)用大麻作為一種有效的治療癲癇癥狀的方法成功試驗(yàn)，神經(jīng)炎癥作為許多癲癇病病理學(xué)中的一個(gè)重要因素引起了強(qiáng)烈的關(guān)注，癲癇、神經(jīng)炎癥、內(nèi)源性大麻素系統(tǒng) (ECS) 之間的聯(lián)系，以及大麻素如何成為更傳統(tǒng)的藥物療法的有效替代品。ECS如何過大麻素治療神經(jīng)炎癥，以及降低癲癇發(fā)作的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。特別是，CBD大麻素大麻二酚具有抗驚厥和抗炎特性，對(duì)于治療癲癇出現(xiàn)新的希望。有許多信號(hào)都涉及內(nèi)源性大麻素、類二十烷酸和相關(guān)受體，大麻素通過這些受體發(fā)揮治療的作用。需要進(jìn)一步研究以更好地表征這些途徑，從而改善藥用大麻的應(yīng)用和發(fā)展。

內(nèi)源性大麻素與神經(jīng)系統(tǒng)

神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如癲癇、抽動(dòng)障礙、癡呆、多發(fā)性硬化癥和帕金森病，已占全球疾病的 6% 以上，但對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病基本方面的理解仍然存在差距，盡管它們對(duì)健康有廣泛的影響。最近的研究進(jìn)展，包括新療法，有助于更好地闡明神經(jīng)系統(tǒng)疾病的原因，并改善對(duì)患者的治療。特別是內(nèi)源性大麻素系統(tǒng) (ECS) 是神經(jīng)功能的核心，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的調(diào)節(jié)對(duì)治療神經(jīng)系統(tǒng)的前景。

關(guān)于 ECS 在癲癇的重要神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用及其在癲癇治療背景下與大麻素相互作用的知識(shí)現(xiàn)狀和神經(jīng)炎癥、ECS 和大麻素之間的聯(lián)系。

研究發(fā)現(xiàn)癲癇患者的大腦中檢測(cè)到神經(jīng)炎癥表明，神經(jīng)炎癥是在癲癇之前發(fā)作，表明神經(jīng)炎癥在癲癇發(fā)作起到因果的作用。

醫(yī)用大麻影響ECS治療神經(jīng)炎癥和癲癇癥的治療和使用，這些治療更適用于未成年人及兒童，及研究更有效的醫(yī)用大麻CBD的開發(fā)，如何成為有效使用這些治療的方向，這些治療都有嚴(yán)格的科學(xué)證據(jù)驗(yàn)證基礎(chǔ)和安全性進(jìn)行把關(guān)。

癲癇和神經(jīng)炎癥

癲癇是腦部神經(jīng)元的過度放電引起的一種急性、反復(fù)發(fā)作、陣發(fā)性的大腦功能紊亂，表現(xiàn)為意識(shí)、運(yùn)動(dòng)、植物神經(jīng)和精神障礙。癲癇發(fā)作是神經(jīng)內(nèi)科的常見急癥，以兒童和青少年的發(fā)病率最高。癲癇發(fā)作突然，特別是大發(fā)作，必須采取緊急有效的措施進(jìn)行處理，若錯(cuò)過時(shí)機(jī)或處理不當(dāng)，時(shí)間過長(zhǎng)可危及生命。

據(jù)估計(jì)影響全球超過 5000 萬人，癲癇是一種慢性腦部疾病，其特征是反復(fù)發(fā)作（至少兩次或兩次以上無端的發(fā)作），這是短暫的不自主運(yùn)動(dòng)或感覺改變的發(fā)作，可能涉及身體的一部分（局灶性）或整個(gè)身體。癲癇發(fā)作是過度放電的結(jié)果，特別是在神經(jīng)元中，即神經(jīng)元過度興奮。

大腦的不同部位異常放電；某些類型的癲癇往往以受影響最嚴(yán)重的部位命名，例如顳葉癲癇。癲癇發(fā)作是中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常放電引起的，表現(xiàn)為突發(fā)突止的意識(shí)喪失、肢體抽搐癲癇發(fā)作的頻率也各不相同，從每年一次到兩次到每天數(shù)次的發(fā)作。難治性癲癇是對(duì)標(biāo)準(zhǔn)藥物治療具有超強(qiáng)抵抗力。當(dāng)個(gè)體出現(xiàn)對(duì)當(dāng)前治療方案效果不佳時(shí)（例如抗癲癇藥 (AED)、生酮飲食、高劑量類固醇和神經(jīng)刺激療法），診斷為難治性癲癇。

難治性癲癇大體可以歸納為3部分：①特殊類型的癲癇綜合征；②特殊病因引起的癥狀性癲癇；③特發(fā)性或隱源性癲癇。

特殊類型的癲癇綜合征

癲癇綜合征一般有特殊發(fā)作的病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、病情演變規(guī)律。在臨床上常見的難治性癲癇綜合征主要有大田原綜合征（嬰兒早期癲癇性腦?。雰函d攣征、Lennox-Gastaut綜合征、臘斯默森綜合征（RasmussenSyndrome）、Sturge-Weber綜合征、持續(xù)性部分性癲癇、兒童嚴(yán)重肌陣攣性癲癇、難治性肌陣攣性失神、顆葉內(nèi)側(cè)癲癇等。

特殊病因引起的癥狀性癲癇

難治性癲癇中癥狀性癲癇所占比例明顯高于普通癲癇，癥狀性癲癇是難治性癲癇的重要組成部分。腫瘤、外傷、血管畸形、腦血管疾病、各種代謝性疾病、缺氧、發(fā)育異常、顱內(nèi)感染、寄生蟲、營(yíng)養(yǎng)障礙、內(nèi)分泌紊亂及某些藥物都可引起癲病發(fā)作，成為癲癇的病因，這些具有明確病因的癥狀性癲癇其中就有很多可演變成難治性癲癇。

特發(fā)性或隱源性癲癇

特發(fā)性或隱源性癲癇是難治性癲癇的組成部分。有些特發(fā)性或隱源性癲癇在診治過程中由于診斷錯(cuò)誤、選藥不當(dāng)、藥物副作用、患者不遵醫(yī)囑、經(jīng)濟(jì)問題及社會(huì)因素等諸多原因使癲癇發(fā)作長(zhǎng)期不能得到有效的控制而發(fā)展成為難治性癲癇，由此可見要重視對(duì)癲癇的初始診治。

癲癇由神經(jīng)損傷、缺陷或大腦異常引起，包括外傷、感染后、腫瘤、發(fā)育和血管病變。目前只有 20-30% 的癲癇病例有已知的原因。其余70% 至 80% 的癲癇是在沒有明顯的神經(jīng)功能缺損、智力障礙或腦損傷的情況下發(fā)生的。理論上遺傳因素在這些特發(fā)性癲癇的病因。

目前廣泛的潛在癲癇原因，當(dāng)前的治療側(cè)重于消除或減輕癲癇發(fā)作及其頻率，癲癇和神經(jīng)炎癥之間的聯(lián)系，其中神經(jīng)炎癥被認(rèn)為是與癲癇發(fā)作的發(fā)生率和嚴(yán)重程度直接相關(guān)的主要病理生理機(jī)制。神經(jīng)炎癥的程度在不同類型的癲癇和患者之間有所不同。為此更好地了解神經(jīng)炎癥的信號(hào)打通路這是為癲癇發(fā)作的靶向治療開辟新的途徑。

ECS在神經(jīng)炎癥和癲癇中的作用

癲癇與 ECS 功能障礙，特別是神經(jīng)炎癥有關(guān)，神經(jīng)炎癥是大腦皮層產(chǎn)生損傷的產(chǎn)生的一種生理反應(yīng)，主要由大腦中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)。小膠質(zhì)細(xì)胞是一種神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，作為中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 的常駐免疫細(xì)胞，主要用于保護(hù)神經(jīng)元群。

小膠質(zhì)細(xì)胞被病原體、受傷，發(fā)炎神經(jīng)元的產(chǎn)物和血腦屏障破壞以及各種化學(xué)威脅信號(hào)來激活，包括趨化因子和細(xì)胞因子（例如，白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子- α (TNF-α))。神經(jīng)炎癥是一種正常的防御機(jī)制，但與健康大腦相比，存在過度反應(yīng)且無法有效下調(diào)患病大腦的反應(yīng)。ECS 的許多配體和受體都參與炎癥通路?？梢奅CS 是對(duì)神經(jīng)病理學(xué)發(fā)展和發(fā)生的核心，其中復(fù)雜的信號(hào)打通路治療開辟新的途徑的方向。

ECS 是 CNS 的主軸之一。其主要作用是通過釋放內(nèi)源性大麻素（endocannabinoids）來調(diào)節(jié)突觸活動(dòng)（興奮性和抑制性）；這個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)由內(nèi)源性大麻素、大麻素受體和負(fù)責(zé)內(nèi)源性大麻素合成和降解的酶組成。ECS 大量參與大腦發(fā)育，健康的幾個(gè)方面的調(diào)節(jié)，即神經(jīng)祖細(xì)胞增殖、譜系承諾、神經(jīng)元遷移、軸突引導(dǎo)和突觸可塑性 。

內(nèi)源性大麻素（研究最多的兩種是 N-花生四烯酰乙醇胺（全稱anandamide 或 AEA花生四烯乙醇胺可以作用在身體的中樞，例如腦部或其周邊；也可以作用在身體的其他部位。這些不同的作用主要是由CB1大麻素受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中調(diào)節(jié)，以及在周圍神經(jīng)的CB2大麻素受體調(diào)控。后者主要參與免疫系統(tǒng)的功能作用）和 2-花生四烯酰甘油（2-AG））是脂質(zhì)衍生的分子，從突觸后部位移動(dòng)到突觸前部位，在那里它們與膜結(jié)合結(jié)合的大麻素受體通過稱為逆行突觸信號(hào)傳導(dǎo)的過程調(diào)節(jié)突觸傳遞（內(nèi)源性大麻素使神經(jīng)元能夠以依賴活動(dòng)的方式影響其自身突觸輸入的強(qiáng)度）。

大麻素受體歸類為 G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPRs)，分布在整個(gè)人體中，討論最多的受體，例如CB1、CB2 和 GPR55 受體。CB1 受體 (CB1R) 在 CNS（中樞神經(jīng)系統(tǒng)（全稱central nervous system，簡(jiǎn)稱CNS）是神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)細(xì)胞集中的結(jié)構(gòu)，在脊椎動(dòng)物包括腦和脊髓；在高等無脊椎動(dòng)物如環(huán)節(jié)動(dòng)物和昆蟲等，則主要包括腹神經(jīng)索和一系列的神經(jīng)節(jié)，負(fù)責(zé)將復(fù)雜的訊息整合，命令身體做出適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)。） 中非常豐富，尤其是在皮質(zhì)、基底節(jié)、海馬體和小腦中；大多數(shù) CB1 受體存在于軸突末端和前末端軸突段，與 CB1R 相比，CB2 受體 (CB2R) 在 CNS 中的表達(dá)水平要低得多；這種受體主要存在于小膠質(zhì)細(xì)胞、血管成分、免疫細(xì)胞和一些特定的神經(jīng)元中。GPR55 受體主要位于大腦和周圍神經(jīng)系統(tǒng) ，它們的激活會(huì)增加神經(jīng)元中細(xì)胞內(nèi)鈣的釋放，從而增加神經(jīng)元的興奮性。

ECS 受體的激活抑制可以調(diào)節(jié)廣泛的細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間信號(hào)活動(dòng)，例如離子通道（即鉀、鈉和鈣通道）、細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度和炎癥，內(nèi)源性大麻素信號(hào)傳導(dǎo)受損可能在癲癇發(fā)生中至關(guān)重要，CB1R（大麻素受體CB1受體主要存在于腦中，更具體地的說存在于基底神經(jīng)節(jié)和邊緣系統(tǒng)）和二?；视椭久?α（DAGL-α 是從多不飽和脂肪酸合成 2-AG 的酶之一）的表達(dá)

在癲癇大腦海馬中有所下降，癲癇患者腦脊液中的 AEA 水平降低。2-AG 是一種完整的CB1R中，AEA 是一種部分存在CB1R，兩種內(nèi)源性大麻素都是 GPR55 激動(dòng)劑（激動(dòng)劑（agonist）也稱興奮劑。能增強(qiáng)另一種分子活性、促進(jìn)某種反應(yīng)的藥物、酶激動(dòng)劑和激素一類的分子。激動(dòng)劑是能增強(qiáng)另一種分子活性、促進(jìn)某種反應(yīng)的藥物、酶激動(dòng)劑和激素一類的分子。其與受體既有高親和力，也有高內(nèi)在活性，能與受體結(jié)合產(chǎn)生最大效應(yīng)（Emax），也稱完全激動(dòng)劑） 。在內(nèi)源性大麻素生命周期結(jié)束時(shí)，AEA 主要被脂肪酸酰胺水解酶 (FAAH) 催化為花生四烯酸 (AA) 和乙醇胺，而 2-AG 主要轉(zhuǎn)化為 AA 和甘油通過單?；视椭久?(MAGL) 。

花生四烯酸 (AA) 可以分別通過單?；视椭久?(MAGL) 和脂肪酸酰胺水解酶 (FAAH) 由 2-花生四烯酰甘油 (2-AG) 和 N-花生四烯酰乙醇胺 (anandamide 或 AEA) 合成。環(huán)氧合酶（COX-1 和 COX-2）能夠?qū)?2-AG、AA 和 AEA 轉(zhuǎn)化為 PGH 2 -Gs（前列腺素 H 2 -甘油酯）、PGH 2（前列腺素 H 2）和 PGH 2 -EA（前列腺素） H 2 -乙醇酰胺)；然后將這些前體分子轉(zhuǎn)化為前列腺素的各種酶系統(tǒng)（例如，PGE 2-EA) 。

五脂氧化酶激活蛋白 (FLAP) 使 5-LOX 酶能夠?qū)?AA 轉(zhuǎn)化為 5-氫過氧二十碳四烯酸 (5-HPETE)，該酸迅速脫水形成白三烯 A4 (LTA 4 )。LTA 4然后通過LTC 4 -合酶（LTC 4 -S）轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)TC 4，并通過LTA 4 -水解酶（LTA 4 -H）轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)TB 4。LTC 4可以通過其他酶進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為額外的半胱氨酰-白三烯 (Cys-LTs) LTD 4和 LTE 4 。其中類型更多的是各種細(xì)胞色素 P450 (CYP) 加氧酶和水解酶催化內(nèi)源性大麻素轉(zhuǎn)化為環(huán)氧二十碳三烯酸 (EET)、羥基二十碳四烯酸 (HETE)、2-11,12-環(huán)氧甘油三烯酸 (EET) EET-Gs)、環(huán)氧二十碳三烯酸-乙醇酰胺 (EET-EAs) 和羥基二十碳四烯酸-乙醇酰胺 (HETE-EAs)。

環(huán)氧合酶 (COX) 催化脂質(zhì)衍生的信號(hào)介質(zhì)（稱為前列腺素）合成的第一步，通常使用 AA 作為底物，COX 存在于兩種同源異構(gòu)體中。廣泛分布于各種細(xì)胞類型的組成型 COX-1 被認(rèn)為介導(dǎo)生理反應(yīng)，誘導(dǎo)型 COX-2 在幾種細(xì)胞類型（即神經(jīng)元和徑向膠質(zhì)細(xì)胞）中被迅速誘導(dǎo)以響應(yīng)生理反應(yīng)，從而產(chǎn)生各種的刺激，如細(xì)胞因子和促炎分子。COX-2 參與將一小部分 AEA 和 2-AG 轉(zhuǎn)化為前列腺素乙醇酰胺 (PG-EA) 和前列腺素甘油酯，這兩種類型的前列腺素都導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。目前發(fā)現(xiàn)由 COX-2、前列腺素 E 2 (PGE 2 ) 和前列腺素 F 2 α (PGF 2α )從 AA 產(chǎn)生的其他前列腺素具有神經(jīng)毒性 。

MAGL 活性的抑制（從而降低 AA 水平）研究數(shù)據(jù)表明對(duì)小白鼠的神經(jīng)起到保護(hù)的作用。在癲癇小白鼠的研究中，誘導(dǎo)癲癇發(fā)作后小白鼠腦中的海馬中 2-AG 和 CB1 受體蛋白表達(dá)水平顯著上漲，在誘發(fā)癲癇發(fā)作之前，針對(duì)小白鼠實(shí)驗(yàn)中 2-AG 的增加可降低隨后的癲癇發(fā)作發(fā)生率；大腦中 2-AG 上漲的時(shí)間對(duì)其癲癇抑制作用至關(guān)的重要。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)癲癇患者大腦中的 COX-2 水平顯著增加和經(jīng)歷長(zhǎng)時(shí)間癲癇發(fā)作的增加 ，這強(qiáng)烈表明神經(jīng)炎癥和癲癇確實(shí)有聯(lián)系。

細(xì)胞色素 P450 (CYP) 是另一種代謝內(nèi)源性大麻素的酶。CYP 酶在每個(gè)組織中的分布不同，并且它們因物種和個(gè)體而異。研究發(fā)現(xiàn)了 CYP 酶（廣泛來自肝組織或微粒體），可見它們能夠代謝治療藥物。

CYP3A4一種存在于人體肝臟和大腦中的 CYP 酶，將 AA 轉(zhuǎn)化為環(huán)氧二十碳三烯酸 (EET) 和羥基二十碳四烯酸 (HETE)。CYP3A4 和 CYP2C19 還可以催化 AEA 轉(zhuǎn)化為 EET 和 HETE 的乙醇酰胺變體，即環(huán)氧二十碳三烯酸乙醇酰胺 (EET-EA) 和羥基二十碳四烯酸乙醇酰胺 (HETE-EA)。EET已被發(fā)現(xiàn)是具有抗發(fā)炎的作用，EET-EAs 和 HETE-EAs 與 CB1 和 CB2 受體的相互作用與 AEA 和 2-AG 的親和力不同，例如，在嚙齒類動(dòng)物中，5,6-EET-EA 與 CB2R 的結(jié)合比 AEA 強(qiáng) 1000 倍，而 20-HETE-EA 和 14,15-EET-EA 與 CB1R 的結(jié)合較弱。

2-AG 被 CYP2J2 代謝形成 2-11,12-環(huán)氧二十碳三烯甘油 (EET-G) 和 2-14,15-EET-G。在小白鼠的模擬實(shí)驗(yàn)中，在小白鼠腦中檢測(cè)到 2-14,15-EET-G。兩種 EET-G 都對(duì)CB1受體，特別是 CB1R 具有高親和力。CYP活性的改變是會(huì)影響內(nèi)源性大麻素受體的激活體。

脂氧合酶 (LOX) 酶構(gòu)成了內(nèi)源性大麻素和其他脂肪酸代謝的另一條途徑。5-LOX 酶（在神經(jīng)元上表達(dá)）催化 AA 轉(zhuǎn)化為白三烯 A4。白三烯A4（LTA 4）正迅速地轉(zhuǎn)化為其它白三烯，如LTB 4和半胱氨酰白三烯（半胱氨酸-LTS，即，LTC 4，LTD 4，和LTE 4）。LTD 4會(huì)增加血腦屏障功能障礙，這與神經(jīng)炎癥和癲癇發(fā)作有關(guān)。

實(shí)驗(yàn)對(duì)小白鼠發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞 Cys-LT1 和 Cys-LT2 受體暴露于LTD 4導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用和促炎性 IL-1β 的分泌。對(duì)所有這些類二十烷酸（多不飽和脂肪酸的酶代謝物的統(tǒng)稱，例如 AA、2-AG 和 AEA）的大部分研究表明，ECS 與神經(jīng)元活動(dòng)和神經(jīng)炎癥的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。

大麻素是抗藥性癲癇的新興療法

難治性癲癇對(duì)于兒童的影響最大，他們會(huì)因癲癇突然發(fā)作，呼吸困難而面臨更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，而且他們的神經(jīng)發(fā)育也會(huì)受損，這是癲癇發(fā)生引起的，另外癲癇發(fā)作本身難治性癲癇影響大約 10-20% 的癲癇未成年人，并且對(duì)他們的教育、認(rèn)知功能和社交活動(dòng)產(chǎn)生破壞性影響。

大麻植物提取物被用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如癲癇癥，植物大麻素（通常稱為大麻素）是大麻中存在的活性分子，據(jù)了解它們具有治療多種疾病的療效，例如慢性疼痛、惡心和多發(fā)性硬化癥。

大麻在大多數(shù)國(guó)家被列為非法藥物，而且政府限制研究其影響，醫(yī)學(xué)和科學(xué)界對(duì)醫(yī)用大麻處方的謹(jǐn)慎態(tài)度已開始與社區(qū)對(duì)治療癲癇的大麻素產(chǎn)品日益增長(zhǎng)的興趣形成對(duì)比。這種興趣的激增塑造了一些國(guó)家政府政策的轉(zhuǎn)變，例如烏拉圭和加拿大，它們分別在 2013 年和 2018 年將藥用大麻合法化，而以色列和大多數(shù)國(guó)家（目前37) 在美國(guó)，已將醫(yī)用大麻合法化。墨西哥和新西蘭也在考慮在未來幾年內(nèi)實(shí)現(xiàn)大麻合法化。

在澳大利亞，治療用品管理局 (TGA) 目前允許注冊(cè)醫(yī)生開具嚴(yán)格、有限的醫(yī)用大麻處方，澳大利亞首都直轄區(qū)已將個(gè)人擁有和種植少量大麻合法化，醫(yī)藥大麻對(duì)藥用大麻素的接受度逐漸提高，從而對(duì)醫(yī)用大麻的研究相應(yīng)的增加，不斷發(fā)展的大麻產(chǎn)業(yè)和制藥公司努力更好地了解大麻素產(chǎn)品影響病理的潛在機(jī)制，從而使其使用合法化。

四氫大麻酚（Δ9-THC 或 THC）和大麻二酚（CBD）是迄今為止研究最多的兩種大麻素。THC 是主要的精神活性大麻素，它賦予與大麻消費(fèi)相關(guān)的特征性精神作用，例如鎮(zhèn)痛、欣快感、感覺改變、短期記憶喪失、食欲刺激和認(rèn)知障礙。CBD 與 THC 有許多結(jié)構(gòu)相似之處，但它沒有精神活性。CBD 已被證明在動(dòng)物癲癇模型中作用于 CNS 的許多部分，CBD具有抗驚厥和神經(jīng)保護(hù)作用。大麻素可以作為新型治療癲癇的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的可行性替代品。

兩種主要大麻素大麻二酚 (CBD) 和四氫大麻酚 (THC) 與癲癇發(fā)作因素有關(guān)聯(lián)。大麻素大麻二酚（CBD）可以改變內(nèi)源性大麻素及副產(chǎn)物的水平，以及直接與大腦中的許多受體相互作用。

大麻二酚（Cannabidiol，CBD）是大麻百多只有效成分中具有醫(yī)療價(jià)值的一種，有放松身心、保護(hù)神經(jīng)、改善皮膚發(fā)炎、抗氧化、舒緩皮膚敏感泛紅、為皮膚表層建立保護(hù)屏障、改善皮膚自我修復(fù)力；對(duì)恢復(fù)皮膚健康、舒緩皮膚問題的能力，可以治療濕疹等病。

大麻二酚（CBD）是大麻的主要非精神科成分，具有多種藥理作用，包括抗焦慮、抗精神病、止吐和抗炎特性。CBD在非轉(zhuǎn)化細(xì)胞中無毒性，不會(huì)誘發(fā)食物攝入變化，不會(huì)誘發(fā)全身僵硬癥，不會(huì)影響生理參數(shù)（心率、血壓和體溫），不會(huì)影響胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)和不會(huì)改變精神運(yùn)動(dòng)或心理功能。

CBD 的安全性備受吸引了醫(yī)學(xué)界的青睞，成為最有前途的治療性大麻素，因?yàn)樗狈褡饔?，相?duì)安全，根據(jù)三項(xiàng)嚴(yán)格的安慰劑對(duì)照隨機(jī)試驗(yàn)的最新發(fā)現(xiàn) ，CBD 的藥物制劑作為有效的抗驚厥藥，尤其是在治療難治性癲癇方面。

由于目前約有 120 種大麻素在大麻植物變種中具有特征性，因此不斷擴(kuò)大的大麻素研究領(lǐng)域迄今未能完全掌握每種大麻素對(duì)人體的影響，以及它們與其他藥物的相互作用。正如 CBD 與 CYP同工酶的相互作用所強(qiáng)調(diào)的那樣，全面了解大麻素的藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)于正確識(shí)別大麻素暴露的負(fù)面和正面影響的發(fā)生、程度和持續(xù)時(shí)間至關(guān)重要。需要更多長(zhǎng)期臨床實(shí)驗(yàn)室去研究大麻素類藥物的安全性和掌握高質(zhì)量科學(xué)數(shù)據(jù)，以進(jìn)行有效的治療和監(jiān)管，到目前為止大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室研究?jī)H著于大麻素在動(dòng)物研究和培養(yǎng)細(xì)胞中的短期影響。

大麻素與內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)相互作用

大麻素對(duì)癲癇的影響歸于它們與 ECS、離子通道和其他神經(jīng)炎癥介質(zhì)的相互作用。

THC是CB1和CB2受體的部分激動(dòng)劑和GPR55的激動(dòng)劑，而CBD是CB1拮抗劑，負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，CB 2和GPR55受體，這可以部分可以作為CBD如何調(diào)節(jié)THC 同時(shí)使用的精神活性。CBD 在與 CB1 和 CB2 的結(jié)合較弱，但它對(duì) GPR55 的拮抗作用會(huì)抑制細(xì)胞內(nèi)鈣的釋放并控制癲癇的特征性神經(jīng)元過度激活 。

CBD 接受治療的精神分裂癥患者與安慰劑對(duì)照患者的血清AEA水平升高相關(guān)；它有助于抵消在癲癇患者腦脊液中測(cè)得的較低水平的 AEA。CBD 增加 AEA 的水平，這種效應(yīng)是THC 和 CBD 優(yōu)先結(jié)合的脂肪酸和蛋白，AEA 依賴于脂肪酸結(jié)合蛋白在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)以被細(xì)胞內(nèi) FAAH 催化。值得注意的是，這種信號(hào)與大麻素對(duì)嚙齒類動(dòng)物 FAAH 活性的抑制形成對(duì)比，物種間異生物質(zhì)代謝的差異，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對(duì)大麻素研究中的應(yīng)用中上調(diào)MAGL基因（基因，對(duì)于MAGL酶編碼），這強(qiáng)化了大麻素可以調(diào)節(jié)大腦中內(nèi)源性大麻素基調(diào)的發(fā)現(xiàn)。

已發(fā)現(xiàn)大麻素中THC 和 CBD可抑制 COX-2 活性，從而減少促炎性前列腺素的產(chǎn)生，這是大麻素增加內(nèi)源性大麻素水平并發(fā)揮間接抗炎作用的另一種方式以及隨后的抗癲癇活性。CBD 對(duì)大腦中 CYP 同工酶的抑制作用反過來可以調(diào)節(jié) EET、EET-EA 和 HETE-EA 的合成。 CBD 通過下游類二十烷酸的上調(diào)和下調(diào)對(duì)這些內(nèi)源性大麻素受體的活性產(chǎn)生間接作用， CBD本身對(duì)CB1和CB2 受體沒有強(qiáng)烈的作用。

在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn) CBD 抑制了小白鼠體內(nèi)某些 AEA（花生四烯酸乙醇胺是第一內(nèi)源性大麻素，發(fā)現(xiàn)：它在體內(nèi)的參與內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)通過結(jié)合大麻素受體） 代謝物的 CYP 驅(qū)動(dòng)形成 ，THC 和 CBD 抑制了心臟 CYP2J2 產(chǎn)生的 EET-EA。CBD 降低了人類腫瘤細(xì)胞中 5-LOX 的活性和代謝物。作為半胱氨酸-LT合成的一些靶向抑制劑已被證明在處理的小鼠顯著衰減性發(fā)作（相比于未治療的小鼠）和癲癇患者，CBD發(fā)揮抗癲癇的效果。（核糖核酸ribonucleic acid，縮寫：RNA，通常由DNA經(jīng)由轉(zhuǎn)錄生成。RNA在細(xì)胞中廣泛分布，真核生物的細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)、線粒體中都有RNA）

有趣的是大麻素CBD 和大麻二酚 (CBDV)，可以使非大麻素瞬時(shí)受體電位香草素1 (TRPV1)（可被 AEA激活）和 TRPV2 離子通道脫敏，從而阻止細(xì)胞外鈣離子分泌和下調(diào)神經(jīng)元過度興奮（癲癇發(fā)生的一個(gè)重要因素），這表明另一種潛在的抗驚厥機(jī)制。CBD 通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞的 TRPV1 和 TRPV2 受體通道，部分增強(qiáng)嚙齒動(dòng)物小膠質(zhì)細(xì)胞中的小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用 ; 增加小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用，是對(duì)抗神經(jīng)炎癥的積極策略，但他們的結(jié)果尚未在人體細(xì)胞中復(fù)制，大麻素在不同物種之間發(fā)揮不同的作用。（TRPV1是一個(gè)配體門控非選擇性陽離子通道，可以被各種外因性及內(nèi)因性的物理及化學(xué)刺激所激發(fā)，例如：溫度超過43 °C、pH值低（酸性環(huán)境）、內(nèi)源性大麻素花生四烯酸乙醇胺、N-花生四烯?；喟桶?/a>以及辣椒素（辣椒的有效成分）。這一通道被發(fā)現(xiàn)存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及末梢神經(jīng)系統(tǒng)上，并且涉及痛覺的傳遞和調(diào)制，以及整合各種同疼痛信息）

非大麻素相互作用的另一個(gè)例子是 THC 和 CBD 對(duì)血清素（5-羥色胺）受體（5-HTR）的激動(dòng)作用，它們高度參與與大麻作用相關(guān)的許多過程（例如，緩解焦慮和疼痛）和神經(jīng)元電化學(xué)活動(dòng)。（血清素Serotonin，全稱血清張力素，又稱5-羥色胺和血清胺，簡(jiǎn)稱為5-HT，為單胺型神經(jīng)遞質(zhì)，由色氨酸經(jīng)色氨酸羥化酶轉(zhuǎn)化為5-羥色氨酸，再經(jīng)5-羥色氨酸脫羧酶在中樞神經(jīng)元及動(dòng)物（包含人類）消化道之腸嗜鉻細(xì)胞中合成。5-羥色胺主要存在于動(dòng)物（包括人類）的胃腸道、血小板和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。它被普遍認(rèn)為是幸福和快樂感覺的貢獻(xiàn)者。血清素在大腦中的含量為總量的2%，有九成位于粘膜腸嗜鉻細(xì)胞和肌間神經(jīng)叢，參與腸蠕動(dòng)的調(diào)節(jié)。與腸粘膜進(jìn)入血液的5-HT主要被血小板攝取。8%-9%的位于血小板中。因?yàn)?-HT不能通過血腦屏障，故中樞和外周可視為兩個(gè)獨(dú)立的系統(tǒng)。）

CBD 是可以抑制參與腺苷突觸攝取的平衡核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (ENT1)，從而增加細(xì)胞外腺苷。細(xì)胞外腺苷水平的增加反過來又會(huì)降低神經(jīng)元的過度興奮和神經(jīng)傳遞。CBD 抗癲癇活性的另一個(gè)潛在途徑可能是其抑制電壓依賴性陰離子選擇性通道蛋白 (VDAC1) 通道電導(dǎo)，這可能具有免疫抑制作用，從而改善神經(jīng)炎癥。（腺苷再攝取抑制劑（Adenosine reuptake inhibitor，縮寫為AdoRI），它通過阻斷一個(gè)或多個(gè)平衡核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ENTs）的作用，作為嘌呤核苷和神經(jīng)遞質(zhì)腺苷的再攝取抑制劑。這繼而導(dǎo)致腺苷的細(xì)胞外濃度增加，因此腺苷能神經(jīng)傳遞增加。）

用于確定神經(jīng)炎癥和監(jiān)測(cè)大麻素效應(yīng)的生物標(biāo)志物

細(xì)胞因子，類二十烷酸和類固醇的循環(huán)可以直接從大腦中提取的生物體液（例如血液、唾液）中的生物標(biāo)志物的開發(fā)，通過開發(fā)生物標(biāo)志物來實(shí)現(xiàn)大麻素治療癲癇的管理和神經(jīng)炎癥的監(jiān)測(cè)。

人體內(nèi)的大麻素生物標(biāo)志物是隨疾病或治療特征而變化的分子，它們的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)提供了更好的研究疾病進(jìn)展和治療的有效性的信息。作為生物標(biāo)志物篩選的生物分子范圍很廣，包括 RNA（尤其是信使 RNA 和微 RNA）、蛋白質(zhì)、細(xì)胞因子、內(nèi)源性大麻素、前列腺素、代謝物和信號(hào)分子（例如鈣離子）。細(xì)胞外囊泡，特別是外泌體，發(fā)現(xiàn)含有一系列生物物質(zhì)，因此它們是潛在生物標(biāo)志物的有吸引力的來源。

外泌體是納米級(jí)的膜結(jié)合體，是細(xì)胞間傳遞通訊的核心。外泌體通過多泡體從細(xì)胞組織的胞吐作用分泌到生物體液（如牛奶），包含一系列因素，例如脂質(zhì)和蛋白質(zhì)。它們可以將功能性遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中，可作為標(biāo)靶細(xì)胞中表達(dá)蛋白質(zhì)和信號(hào)分子（如類二十烷酸）以激活受體細(xì)胞中的炎癥細(xì)胞。

單一（或類似型的）生物標(biāo)志物提供足夠的信息來跟蹤疾病進(jìn)展和治療，提高大麻素治療在人類癲癇患者中的有效性，正如 CYP 酶活性水平的測(cè)量所得出的結(jié)論提供了一個(gè)人體 CBD 代謝的鏈路圖。（cytochrome P450，縮寫為CYP，代表著一個(gè)很大的可自身氧化的亞鐵血紅素蛋白家族，屬于單氧酶的一類，因其在450納米有特異吸收峰而得名。它參與內(nèi)源性物質(zhì)和包括藥物、環(huán)境化合物在內(nèi)的外源性物質(zhì)的代謝。根據(jù)氨基酸序列的同源程度，其成員又依次分為家族、亞家族和酶?jìng)€(gè)體三級(jí)。細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)可縮寫為CYP，其中家族以阿拉伯?dāng)?shù)字表示，亞家族以大寫英文字母表示，酶?jìng)€(gè)體以阿拉伯?dāng)?shù)字表示，如CYP2D6、CYP2C19、CYP3A4等。人類肝細(xì)胞色素P450酶系中至少有9種P450與藥物代謝相關(guān)。）是包含血紅素作為輔因子的一個(gè)龐大的酶超家族。

其中單加氧酶的作用在哺乳動(dòng)物中，這些蛋白質(zhì)氧化類固醇，脂肪酸和異源生物，對(duì)清除各種化合物以及激素合成和分解都很重要。在植物中，這些蛋白質(zhì)對(duì)于防御性化合物，脂肪酸和激素的生物合成很重要的介質(zhì)）

幾個(gè)實(shí)驗(yàn)小組發(fā)現(xiàn)癲癇和神經(jīng)炎癥的生物標(biāo)志物，研究人員對(duì)其做了兩組實(shí)驗(yàn)，兩者都發(fā)現(xiàn)，與無癲癇發(fā)作的患者相比，癲癇患者的大腦海馬體的蛋白質(zhì)譜發(fā)生了改變，在循環(huán)生物流體中可以檢測(cè)到這些蛋白質(zhì)變化，就像在患者中檢測(cè)到的癌癥生物標(biāo)志物一樣。第一組實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)癲癇患者炎癥介質(zhì)（如 IL-10 和 IL-1β）的上漲，第二組發(fā)現(xiàn)癲癇患者大腦中海馬涉及神經(jīng)元健康、代謝活動(dòng)和氧化應(yīng)激的蛋白質(zhì)存在差異。

治療反應(yīng)的循環(huán)，生物標(biāo)志物也已在癲癇中得到驗(yàn)證。發(fā)現(xiàn)藥物反應(yīng)性癲癇患者相比，耐藥性癲癇患者的血清 miRNA 譜發(fā)生了改變，通過 PGE2 水平的相關(guān)增加，在癲癇小白鼠海馬實(shí)驗(yàn)中檢測(cè)到 COX-2 活性升高，神經(jīng)炎癥與沒有癲癇發(fā)作的患者相比，癲癇患者腦脊液中的 PGF2α 水平升高，與健康對(duì)照患者相比，癲癇患者血漿外泌體中 miRNA 譜的有所改變；研究發(fā)現(xiàn)受到外泌體的單一來源（即血漿）和外泌體共同的起源點(diǎn)，這使得 miRNA 的治療靶標(biāo)找到了研究的方向 。

另一種檢測(cè)神經(jīng)炎癥的技術(shù)是通過對(duì)神經(jīng)免疫系統(tǒng)的生物標(biāo)志物進(jìn)行成像，磁共振波譜 (MRS) 是一種成像技術(shù)，可促進(jìn)局部腦容量中代謝物的定量測(cè)量。神經(jīng)代謝物肌醇是神經(jīng)免疫系統(tǒng)的敏感生物標(biāo)志物。它主要位于星形膠質(zhì)細(xì)胞中，隨著炎癥而增加，18-kDa 易位蛋白 (TSPO) 的正電子發(fā)射斷層掃描 (PET) 成像提供了神經(jīng)免疫細(xì)胞（如小膠質(zhì)細(xì)胞）中表達(dá)的生物標(biāo)志物的定量測(cè)量。

血漿、唾液和尿液等各種生物體液中檢測(cè)和測(cè)量大麻素及其代謝物，以評(píng)估其攝入量并研究其代謝。一套不同類型的癲癇和神經(jīng)炎癥生物標(biāo)志物（尤其是下游介質(zhì)，如 IL-1β 和 COX-2 產(chǎn)品）與大麻素治療的生物標(biāo)志物（如大麻素及其代謝物）相結(jié)合，可以幫助描繪更多大麻素代謝途徑、毒性及其對(duì)神經(jīng)炎癥途徑的作用模式的完整鏈路圖形成。所有這些補(bǔ)充信息都可能用于改善基于大麻素的治療，甚至有助于合成比大麻植物提取物更具選擇性、效力更強(qiáng)。

癲癇、ECS 和大麻素的組合聯(lián)系

癲癇、ECS 和大麻素聯(lián)系起來的強(qiáng)有力的組合，ECS 在神經(jīng)元健康和炎癥中起到檢測(cè)癲癇發(fā)作的重要的信號(hào)來源。大麻素（特別是 CBD）顯示出作為一種有效的抗癲癇治療的前景，大麻素對(duì)眾多受體的混雜性與合親和力使得確定其有益和有害作用機(jī)制的任務(wù)，具有挑戰(zhàn)性，多種類型的生物標(biāo)志物的開發(fā)可以推進(jìn)關(guān)鍵信號(hào)通路的表征，更好為大麻素的療法鋪平道路。

醫(yī)用大麻在藥用方面的應(yīng)用將在不久的將來迅速擴(kuò)大。含 CBD 的藥物 Epidiolex 于 2018 年 6 月被美國(guó)食品和藥物管理局 (FDA) 批準(zhǔn)用于治療癲癇發(fā)作。在一些治療其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的案例研究和小型臨床試驗(yàn)中，也發(fā)現(xiàn)大麻素治療是成功的，例如抽動(dòng)障礙和自閉癥譜系障礙，其中大麻素在人體自閉癥患者中的治療作用機(jī)制在很大程度上是具有研究?jī)r(jià)值的。

目前缺乏關(guān)于微量大麻素（例如 CBDV 和大麻酚）的研究，新的大麻菌株會(huì)產(chǎn)生更高濃度的次要大麻素。研究對(duì)CBDV 化合物在成人局灶性癲癇患者中進(jìn)行了研究，在試驗(yàn)的初步結(jié)果中，活性藥物和安慰劑隊(duì)列均顯示出類似的局灶性癲癇減少。

正在探索其他形式的使用方式；例如通過實(shí)驗(yàn)利用透皮貼劑來使用CBD。大麻素的外泌體遞送可以提高藥物對(duì)患者的療效，使用 CBD 對(duì)于安全性和有效性的限制，包括胃腸道副作用，如惡心、嘔吐和腹瀉、生物利用度低、血漿水平不一致，為了避免這樣的情況發(fā)生， CBD成為外泌體遞熱門的替代方案。

事實(shí)上將載有異生物質(zhì)的外泌體鼻內(nèi)遞送到活小白鼠的神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞，令人鼓舞地顯示出體內(nèi)外泌體藥物遞送的靶向模式。研究表明外泌體被設(shè)計(jì)為表達(dá)神經(jīng)元特異性狂犬病病毒糖蛋白（可改善其對(duì)腦細(xì)胞的選擇性靶向），可以在體內(nèi)穿過血屏障；這是未來研究目標(biāo)提供大麻素的一個(gè)有前途的途徑。