老年性癡呆即阿爾茨海默?。?/span>Alzheimer disease，AD）是一種慢性進(jìn)行性的神經(jīng)退行性病變，其特征性病理改變?chǔ)拢矸蹣拥鞍祝?/span>β-amy-loidpeptide,Aβ）沉積形成的細(xì)胞外老年斑和tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)，神經(jīng)元丟失伴隨膠質(zhì)細(xì)胞增生等。隨著對內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的研究發(fā)現(xiàn)對AD的病程有預(yù)防和治療作用，主要基于其對神經(jīng)的保護(hù)作用和抗炎功效。

阿爾茨海默?。?/span>Alzheimer disease，AD）俗稱老年癡呆是一類在老年人中發(fā)病率高，早期病情不明顯，認(rèn)知和記憶進(jìn)行性下降的疾病。目前很多藥物如膽堿能阻滯劑等雖能緩解癥狀，不能有效地抑制病情的惡化。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)與ＡD的病程有密切聯(lián)系，前額皮層CB1受體活性越高，認(rèn)知功能越好。

研究發(fā)現(xiàn)激活內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)具有減少β－淀粉樣蛋白（β-amy-loidpeptide,Aβ）的生成，促進(jìn)Ａβ的清除，抑制炎癥，恢復(fù)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能，調(diào)節(jié)突觸可塑性，抑制tau的磷酸化等作用，改善學(xué)習(xí)和記憶能力。

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)

內(nèi)源性大麻素（endocannabinoid system ,ECS）系統(tǒng)是由大麻素受體、大麻素配體及合成、運(yùn)輸和降解它們的酶和蛋白質(zhì)組成的系統(tǒng)。研究較多的ECS和2-花生四烯酸甘油（2-arachi-donoylglycerol,2-AG）和Ｎ－花生四烯酸乙醇胺（Arachidonoylethanolamide,AEA）。多種因子，如代謝型受體（如多巴胺），或者離子型受體（如Ca2+），二者同時(shí)作用都有利于ECS的合成。CB1受體和CB2受體位于細(xì)胞表面，CB1受體在全腦組織中均有分布，在基底神經(jīng)節(jié)、海馬等區(qū)域表 達(dá)豐富，參與調(diào)節(jié)突觸可塑性。正常腦組織的CB2受體，在慢性促炎刺激后在激活的小膠質(zhì)細(xì)胞 CB1受體上調(diào)。ECS在機(jī)體需要時(shí)產(chǎn)生，它們作用于突觸前膜的CB1受體和初步受體，抑制Ca2+內(nèi)流到突觸前末梢，通過阻斷囊泡的融合來影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。

老年性癡呆的病理性特征

老年性癡呆的病理性特征主要是老年斑和高度磷酸化的tau蛋白。淀粉樣前體蛋白（APP）在β－和 γ－分泌酶的作用下通過序化的裂解形成Ａ?？扇苄裕恋睦鄯e形成老年斑，損害神的保護(hù)作用及其機(jī)制的研究經(jīng)元，最終導(dǎo)致認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶的下降。tau蛋白被tau蛋白激酶Ｉ異常高度磷酸化后，失去活性，影響細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性ECS系統(tǒng)對老年性癡呆的保護(hù)作用。

對Ａβ引起的炎癥及細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用ECS能抑制Ａβ的產(chǎn)生及促進(jìn)Ａβ的清除減少可溶性Ａβ的產(chǎn)生，能夠有效抑制病程。激活的α分泌酶抑制β分泌酶裂解APP。抑制γ淀粉酶后Ａβ減少的同時(shí)，Notch信號也減少了。Notch信號通路在突觸可塑性，長期記憶等過程中起著重要作用。

有研究發(fā)現(xiàn)AEA與CB1受體結(jié)合后能有效調(diào)節(jié)Notch-1信號通路。AEA能促進(jìn)γ分泌酶裂解Notch-1，卻不會(huì)促進(jìn)APP的裂解。增加Ａβ的轉(zhuǎn)運(yùn)或者吞噬Ａβ是降低顱內(nèi)Ａβ負(fù)擔(dān)的另一個(gè)重要的途徑。有３０％AD患者是由于Ａβ通過血腦屏障的清除率減少所致。激活大麻素受體或增加ECS的水平，均可減少Ａβ的沉淀，重塑突觸可塑性，改善認(rèn)知行為、空間學(xué)習(xí)和記憶能力。研究表明應(yīng)用體外血腦屏障模型，給予2-AG或者抑制2-AG的降解（抑制單酰基甘油酯酶MAGL的活性）或CB1受體激動(dòng)劑能夠促使Ａβ從血腦屏障模型基底到頂部的轉(zhuǎn)胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)改善。

2-AG作用于過氧化物酶體增殖物激活型受體（PPAR），特別是2-AG和PPAR配體結(jié)合區(qū)結(jié)合能激活PPARγ

的轉(zhuǎn)錄活性。激活PPARγ能促進(jìn)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（LRP1）的表達(dá)，LRP是促進(jìn)Ａβ從腦入血的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體。

CB1受體與CB2受體表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞，在血腦屏障管腔內(nèi)和腔外的膜有發(fā)現(xiàn)，大麻素受體的激活能促進(jìn)Ａβ從血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)出去，同時(shí)阻止Aβ再次進(jìn)入大腦。更深層次的研究發(fā)現(xiàn)，在脈絡(luò)叢細(xì)胞（血腦脊液屏障的組成），大麻素激動(dòng)劑促進(jìn)Ａβ穿過細(xì)胞單層，大麻素促進(jìn)Aβ從血腦脊液屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)。激活CB2受體促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞、星型膠應(yīng)，炎癥因子更多的Aβ的合成和大量膠質(zhì)細(xì)胞的激活。

在大腦中Aβ激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，誘導(dǎo)了炎癥因子的產(chǎn)生和釋放，如Cox-2,PGE2,NF-KB,IL-1β,TNF-α,INOS等水平升高，同時(shí)出現(xiàn)凋亡標(biāo)志物，如激活型的Capsae-3、溶酶體膜的透化，在神經(jīng)元的標(biāo)志物鈣結(jié)合蛋白的減少。2-AG結(jié)合CB1受體保護(hù)體外培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元，抑制ERK1/2（細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶）和NF-KB的磷酸化，抑制Cox-2的效果，對抗Aβ引起的神經(jīng)元的退行性和凋亡的改善。

抑制MAGL的激活增加2-AG的量，進(jìn)而抑制炎癥因子前列腺素和淀粉前體蛋白的生成。Aβ誘導(dǎo)氧自由基的產(chǎn)生。氧化應(yīng)激通過脂質(zhì)的氧化導(dǎo)致了神經(jīng)元的損害，DNA的破壞，蛋白的氧化和炎癥。ECS直接細(xì)胞保護(hù)作用是通過激活抗凋亡通路引起的，包括氧化應(yīng)激和抑制Aβ引起的溶酶體的不穩(wěn)定。研究發(fā)現(xiàn)AEA保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞免于Aβ的氧化作用，CB1受體激動(dòng)劑抑制Capsae-3的激活。

小膠質(zhì)細(xì)胞被激活后，CB2受體的上調(diào)，炎癥被抑制，與CB2受體表達(dá)上調(diào)使膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能恢復(fù)有關(guān)。小膠質(zhì)細(xì)胞可促進(jìn)Ａβ的清除和被吞噬，這與小膠質(zhì)細(xì)胞的激活加重AD是相反的關(guān)系。隨著AD的惡化，小膠質(zhì)細(xì)胞繼續(xù)產(chǎn)生促炎因子，失去了清除Aβ的能力。CB2受體激動(dòng)劑阻止Aβ誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，恢復(fù)小膠質(zhì)細(xì)胞清除Aβ的能力。重要的是局部產(chǎn)生的ECS抑制炎癥的能力是內(nèi)源性的天然的保護(hù)機(jī)制。

大麻素改善學(xué)習(xí)與記憶能力

炎癥有很多副作用，包括對學(xué)習(xí)和認(rèn)知的損害，尤其在老年人中。因此抑制炎癥能抑制ＡD病征，同時(shí)減慢認(rèn)知和行為上的損害。調(diào)節(jié)CB1受體能促進(jìn)A狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞清除AD患者體內(nèi)的A的神經(jīng)毒性，更好的保護(hù)海馬細(xì)胞對抗Ａβ引起的大麻素對膠質(zhì)細(xì)胞的雙重作用來抑制，炎癥Ａβ片段是產(chǎn)生神經(jīng)炎癥的標(biāo)志物，它促進(jìn)了不同細(xì)胞因子和促炎介質(zhì)的合成。

另外一方面促炎介質(zhì)以自分泌的方式不斷地作用于膠質(zhì)細(xì)胞，神經(jīng)元的應(yīng)激和膠質(zhì)細(xì)胞的激活引起了炎癥的反健忘，神經(jīng)元退行性發(fā)生的進(jìn)程中，CB1受體的激活改善認(rèn)知結(jié)果，這是通過抑制神經(jīng)元的凋亡和膠質(zhì)細(xì)胞增生而實(shí)現(xiàn)的，在神經(jīng)元退行性病變的晚期給予CB1受體激動(dòng)劑加重Ａβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元的死亡，阻礙了神經(jīng)元的活性，要早發(fā)現(xiàn)早治療。

在老年癡呆動(dòng)物模型相應(yīng)癥狀出現(xiàn)之前，給予CB2受體激動(dòng)劑能保護(hù)認(rèn)知功能不被破壞，在有癥狀階段，激活CB2受體能反轉(zhuǎn)長期識(shí)別記憶的衰退，不能改善厭惡回避學(xué)習(xí)能力。實(shí)際上急性給予大麻素受體激動(dòng)劑會(huì)導(dǎo)致保留記憶的缺失，CB1受體拮抗劑提高鞏固空間記憶。強(qiáng)調(diào)慢性給藥。有研究發(fā)現(xiàn)長期慢性給予CB2受體選擇性激動(dòng)劑，能夠改善認(rèn)知的損害。

ECS系統(tǒng)和突觸可塑性低聚物Ａβ靶向興奮性神經(jīng)突觸，機(jī)制Ａβ擾亂突觸前神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和突觸后反應(yīng)，誘導(dǎo)谷氨酸受體的移除和脫磷酸化，影響樹突棘突觸前膜受損的胞內(nèi)鈣信號，其通過加速去極化引起的抑制作用的衰退，增加興奮性神經(jīng)元的興奮，改善整個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的興奮，損害短期和長期突觸可塑性。去極化引起的抑制作用通過抑制過度興奮活動(dòng)期的抑制性神經(jīng)元的輸入，延長了突觸前神經(jīng)元的放電持續(xù)的時(shí)間。

興奮性和抑制性的突觸神經(jīng) 遞質(zhì)的動(dòng)態(tài)釋放是被退行性信號網(wǎng)絡(luò)控制的，在突觸后峰電位時(shí)逆行性信使從樹突突觸釋放ECS系統(tǒng)是逆行性信號系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)ECS對２－ＡＧ起到協(xié)調(diào)海馬突觸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的效果。2-AG的合成酶二酯酰甘油脂酶和單酯酰甘油脂酶分別聚集在突觸前和突觸后位點(diǎn)。一旦受刺激，2-AG被釋放，結(jié)合CB1受體作用于谷氨酸能和γ－氨基丁酸能神經(jīng)突觸。單酯酰甘油脂酶終止2-AG的信號。

有研究發(fā)現(xiàn)2-AG能延長去極化引起的抑制作用，2-AG介導(dǎo)的反饋機(jī)制是一個(gè)特殊的機(jī)制，減少突觸前以及突觸后2-AG的降解同時(shí)增加2-AG的合成能擾亂瞬時(shí)的和空間上的逆行性信號，反而加劇了老年癡表達(dá)上調(diào)。GSK3β是遲發(fā)型AD的一個(gè)危險(xiǎn)因子，抑制其磷酸化起到改善疾病的治療。

細(xì)胞水平上CB1的激活增加ＧＳＫ３β的磷酸化，在整體動(dòng)物大腦急性給予大麻素后也增加ＧＳＫ３β的磷酸化，發(fā)現(xiàn)Tau的磷酸化也減少了。給予ＣＢ２受體激動(dòng)劑之后發(fā)現(xiàn)Tau的磷酸化減少了。蛋白激酶Ｂ 信號基本的功能是磷酸化ＧＳＫ３，包括激活ＧＳＫ－３α的Ｓｅｒ２１和ＧＳＫ－３β的Ｓｅｒ９。在腦部急性給予大麻的有效成分四氫大麻酚后，激活蛋白激酶Ｂ，ＧＳＫ３β失活或者磷酸化，作用呈劑量依賴，CB1受體和磷酸肌醇３激酶介導(dǎo)，與絲裂原活化蛋白激酶的激活無關(guān)，也不依賴于多巴胺神經(jīng)元。磷酸肌醇３來激酶蛋白激酶Ｂ信號通路通過增強(qiáng)抗凋亡蛋白來抑制凋亡前體蛋白的活性促進(jìn)細(xì)胞的恢復(fù)。

ECS的期望

ECS系統(tǒng)治療AD的機(jī)制尚不清楚，ECS系統(tǒng)在神經(jīng)系統(tǒng)廣泛的分布及其精細(xì)的調(diào)節(jié)作用，仍為延緩AD病程帶來了希望。ECS系統(tǒng)和AD間關(guān)系的進(jìn)一步研究將有助于理解AD等神經(jīng)變性病的發(fā)病機(jī)制，為進(jìn)一步探究AD等神經(jīng)變性病的分子靶向干預(yù)治療開辟新的策略和思路。