創(chuàng)傷愈合(wound healing)是指機(jī)體遭受外力作用，皮膚等組織出現(xiàn)離斷或缺損后的愈復(fù)過程，包括各種組織的再生和肉芽組織增生、瘢痕形成等復(fù)雜過程，表現(xiàn)出各種過程的協(xié)同作用。存在于皮膚的大麻素受體(cannabinoidreceptor，CBR)參與創(chuàng)傷愈合過程中的生長、增殖、分化以及凋亡，調(diào)控炎癥和纖維化過程。通過CBR在創(chuàng)傷愈合過程中的作用為科學(xué)研究提供方向。

大麻素系統(tǒng)

皮膚的創(chuàng)傷愈合分為3個階段: 炎癥期、增生期、成熟期。

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)(ECS)包括內(nèi)源性大麻素(endogenous cannabinoid，ECB)、ECB合成降解的酶、激動劑、抑制劑以及大麻素受體。

在內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)中內(nèi)源性大麻素受體和內(nèi)源性大麻素以及一系列參與內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)生物合成和代謝的酶類以及膜轉(zhuǎn)運(yùn)受體。在角質(zhì)形成細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞、皮脂腺細(xì)胞等多種皮膚細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了具有生物學(xué)效應(yīng)的內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)參與正常皮膚生理生化活動和炎癥反應(yīng)，在多種炎癥性皮膚病中起作用。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的臨床應(yīng)用尚不成熟，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的研究為臨床炎癥性皮膚病的治療提供了新視角和新策略。

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)（ECS）作用在神經(jīng)系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)中研究的較為豐富，在皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞、黑素細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、皮脂腺細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)了具有生物學(xué)效應(yīng)的ECS，ECS參與皮膚免疫防御、炎癥反應(yīng)以及屏障修復(fù)等過程。

CBR包括CB1和CB2。CB1主要存在于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，在大腦皮層和小腦的分布較為豐富，主要分布于蒼白球、紋狀體、黑質(zhì)、海馬、基底節(jié)等; 也存在于肺、肝、腎、胰腺、小腸、甲狀腺、垂體、腎上腺等 器官; 脂肪細(xì)胞、肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞都有發(fā)現(xiàn)。CB2與免疫系統(tǒng)和造血系統(tǒng)有關(guān)，主要存在于造血細(xì)胞、脾臟邊緣區(qū)、扁桃體、胸腺及免疫細(xì)胞(B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、多形核白細(xì)胞和T細(xì)胞)。

皮膚在生理和病理條件下均有(CBR)，免疫組織化學(xué)染色顯示CB1位于表皮的棘層和顆粒層，CB2則出現(xiàn)在基底層。研究顯示，CB1和CB2在小鼠正常皮膚的毛囊、皮脂腺均有發(fā)現(xiàn); CB2還存在于皮肌層、血管平滑肌、神經(jīng)纖維外膜及神經(jīng)纖維束束膜。在CB1和CB2缺乏的接觸過敏模型小鼠中實驗中發(fā)現(xiàn)，CB2在小鼠體內(nèi)拮抗劑使用在SR144528，發(fā)現(xiàn)加重過敏性炎癥反應(yīng)，在局部使用CB2拮抗劑SR144528，減弱皮膚的炎癥反應(yīng)。

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，存在于皮膚的CBR在生理和創(chuàng)傷愈合過程中起著重要作用，參與皮膚及其附屬器(皮脂腺、毛囊等)的生長、增殖、分化和凋亡，調(diào)控多種細(xì)胞類型產(chǎn)物(細(xì)胞因子、介質(zhì)、激素等)，參與炎癥過程，具有免疫抑制作用。CBR通過抑制增生、減少細(xì)胞因子和趨化因子生成、誘導(dǎo)輔助型T細(xì)胞(Th細(xì)胞)以及促凋亡等4種路徑介導(dǎo)免疫抑制作用。

大麻素受體的增生抑制作用

研究顯示，CB1活化有抑制人毛發(fā)生長、減緩表皮角質(zhì)層細(xì)胞增生的作用。研究發(fā)現(xiàn)，激動CB2來活化新生神經(jīng)酰胺產(chǎn)物、誘導(dǎo)環(huán)加氧酶-2(COX-2)，CB2依賴的生長抑制是由COX-2通路介導(dǎo)的，THC增加COX-2蛋白活性和活化，選擇性COX-2拮抗劑可以減弱THC的抑制生長作用。研究發(fā)現(xiàn)，大麻素通過CBＲ依賴或者不依賴途徑起到對抗腫瘤的治療作用。

大麻素受體調(diào)節(jié)細(xì)胞因子作用

四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol，THC)和大麻二酚(cannabidiol)修復(fù)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的細(xì)胞通透性增AEA(Anandamide)和2-AG增加細(xì)胞因子的滲透能力，這些作用對選擇性CB1拮抗劑敏感，CB2對此沒有影響。THC降低脂多糖(LPS)研究中發(fā)現(xiàn)小鼠細(xì)胞I型干擾素( IFN-α，IFN-β)水平; 感染短小棒狀桿菌的小鼠，使用THC衍生物HU-210和WIN55，212-2后，血漿腫瘤壞死因子(TNF)和白細(xì)胞介素(IL-12)水平降低。內(nèi)源性大麻素配體通過減弱炎性信號同時誘導(dǎo)生長因子、增強(qiáng)胞外調(diào)節(jié)信號-促分裂原活化蛋白激酶( mitogen-activated protein kinase，MAPK)和磷酸酰肌醇-3-激酶(PI3K)的活性發(fā)揮保護(hù)作用。

大麻素受體誘導(dǎo)Th細(xì)胞

THC抑制IL-γ生成、T細(xì)胞增殖并調(diào)節(jié)Th1，Th2分泌細(xì)胞因子。胞內(nèi)細(xì)胞因子染色顯示，THC減少活化的T細(xì)胞數(shù)量和平均熒光密度，減少Th1mＲNA水平同時增加Th2mＲNA含量，CB2拮抗劑SR144528阻斷這一現(xiàn)象。在對患有瘤的小鼠實驗中接受THC的使用后，腫瘤的生長速度加快，細(xì)胞免疫被抑制，脾細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ量減少，Th2活化量、IL-10和TGF-β產(chǎn)量增加，這些作用于CB2拮抗劑SR144528抑制，CB1拮抗劑AM251對此無效。大麻素通過CB2依賴的通路，起到調(diào)節(jié)Th1和Th2細(xì)胞活化、抑制免疫的作用。

大麻素受體的促凋亡作用

大麻素介導(dǎo)凋亡的機(jī)制，目前還沒有一個完整的實驗結(jié)論，涉及多種類型的細(xì)胞、通過不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。CBR激動劑 WIN55能夠激活JNK、p38、MAPK的途徑，上調(diào)促凋亡因子bax、和bcl-xs等，同時下調(diào)抑制凋亡因子bcl-2，起到促凋亡的作用。THC和JWH-133抑制ErbB2陽性乳腺癌細(xì)胞生長并誘導(dǎo)其凋亡，在這些腫瘤細(xì)胞中能檢測到CB2，通過抑制絲氨酸和蘇氨酸激酶(Akt)活化誘導(dǎo)凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，CB2Ｒ依賴的凋亡是由氧化應(yīng)激介導(dǎo)的，抗氧化劑NAC和EUK8(超氧物歧化酶類似物)在不抑制生長的同時減弱THC對凋亡的的作用。

大麻素系統(tǒng)在創(chuàng)傷愈合中起著重要作用，在小鼠的實驗皮膚損傷模型中，損傷區(qū)域單核巨噬細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞中都有 CB2。CB2參與創(chuàng)傷愈合的各個階段，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡等，在這些過程中，CB2的作用機(jī)制尚有未知。CB2是通過哪些通路調(diào)控炎癥和纖維化過程? 大麻素受體激動劑和拮抗劑對損傷愈合有哪些作用? 這些都值得探索和研究的課題。