飲食和運動療法已成為人們實現(xiàn)減脂、體重控制和促進健康的第一選擇方案。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在調(diào)節(jié)食欲、能量消耗及糖、脂代謝方面發(fā)揮了重要作用，運動本身可以因運動類型、強度及時間差異影響循環(huán)血液中內(nèi)源性大麻素水平。運動療法對內(nèi)源性大麻素的調(diào)節(jié)機制為未來治療肥胖癥提供新理論和依據(jù)。

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)

能量代謝穩(wěn)態(tài)的維持是機體生長發(fā)育和各器官系統(tǒng)功能正常的重要前提。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)能夠參與機體能量穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)?；ㄉ南┧嵋掖?/span>胺 （Anandamide，AEA）、2-花生四烯酰甘油（2-Ara? chidonoylglycerol，2-AG）主要受體CB1 和CB2 是內(nèi)源性大麻素系統(tǒng) （Endocannabinoid  system，ECS） 的重要組成部分。

CB1 受體主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、脂肪組織和肝臟中，CB2 受體主要分布在免疫系統(tǒng)中。二者均屬于G 蛋白耦聯(lián)受體且能夠與腺嘌呤環(huán)化酶及MAPK（Mitogen- activated protein kinase） 相互作用。內(nèi)源性大麻素（ECS）酰胺類、酯類或醚類物質(zhì)，合成于細胞膜表面并迅速降解。胞內(nèi)鈣離子濃度的增加有效激活內(nèi)源性大麻素合成酶，提高 ECS水平。

研究發(fā)現(xiàn)外周組織降低ECS 與CB1受體的結(jié)合有效促進脂肪細胞瘦素，起到改善機體胰島素敏感性并促進骨骼肌和肝臟組織脂肪酸氧化。CB1 受體水平增加誘導脂肪細胞分化并增強脂蛋白脂肪酶的活性，使得脂肪酸過量堆積。研究顯示，胃腸道內(nèi)的食物通過縮膽囊素化學物質(zhì)抑制迷走的神經(jīng)纖維CB1 受體，飽腹感信號傳遞到大腦，抑制食欲、減少食物攝入量；肝細胞 CB1 受體通過誘導脂肪酸合成酶的生成增加脂肪酸蓄積；骨骼肌組織 ECS 通過降低肌細胞對葡萄糖的攝取，降低機體耗氧量、減少能量消耗。

研究發(fā)現(xiàn)，ECS 活化有的效增強機體食欲，降低骨骼肌葡萄糖攝取，促進脂肪組織、肝臟和骨骼肌中的脂肪儲存，使機體能量異常蓄積，導致肥胖的發(fā)生，ECS 在維持機體能量代謝穩(wěn)態(tài)、改善肥胖、胰島素抵抗等慢病方面發(fā)揮著重要作用。

ECS與肥胖

實驗發(fā)現(xiàn)，肥胖癥的發(fā)生與ECS 過度活化密切相關(guān)。研究者對比高脂飲食和普通飲食喂養(yǎng)小鼠發(fā)現(xiàn)，高脂飲食組小鼠的ECS 水平顯著高于正常飲食組。這是高脂飲食增加了ω-6 多不飽和脂肪酸（食物中的ω-3多不飽和脂肪酸主要是α-亞麻酸（ALA）、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。ω-3多不飽和脂肪酸具有很多功能，例如：能降低甘油三酯水平，有益心臟健康。）含量，導致 ECS水平異常升高。，對比肥胖小鼠和瘦型小鼠可發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠下丘腦ECSDE含量較對照組顯著升高，瘦素（瘦素（Leptin）是一種由脂肪組織分泌的激素，它在血清中的含量與動物脂肪組織大小成正比。瘦素作用于位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的受體（Leptin Receptor） 從而調(diào)控生物的行為以及新陳代謝。

動物體的體脂減少或處于低能量的狀態(tài)下（例如饑餓），血清中瘦素的含量會明顯下降， 從而激發(fā)動物的覓食行為， 同時降低自身能量消耗。反之，當生物體的體脂增加時，血清中瘦素含量升高，進而抑制進食并且加速新陳代謝。瘦素就是通過這樣的負反饋機制來調(diào)控生物體的能量平衡以及體重）干預(yù)后，ECS 水平恢復(fù)至正常。ECS 與肥胖癥的發(fā)生密切相關(guān)且瘦素對eCB 有負向調(diào)節(jié)作用。通過另外一組實驗分別對20 名肥胖女性和20 名瘦體質(zhì)女性血液中大麻素水平進行檢測，發(fā)現(xiàn)肥胖女性較瘦體質(zhì)女性AEA 和2-AG 水平分別上升了35%和52%。脂肪酸酰胺水解酶（Fatty acid amide hydrolase， FAAH） 顯著降低。這進一步佐證了ECS與肥胖之間存在密不可分的聯(lián)系。

ECS 與飲食

研究發(fā)現(xiàn)機體的攝食行為依靠兩種外周神經(jīng)信號和大腦對攝食行為的調(diào)控。其中一條外周信號來自于胃腸道：饑餓引起胃腸肽激素等物質(zhì)分泌增多，促使下丘腦內(nèi)源性大麻素與CB1 受體上調(diào)，引起進食行為。進食后膽囊收縮素、酪酪肽等飽腹感激素分泌增多抑制EC 繼續(xù)上調(diào)，促使攝食停止。

另一條信號途徑來自脂肪組織：瘦素和胰島素是兩種較為熟知的肥胖信號，其受體可表達于大腦神經(jīng)元，參與機體攝食行為的調(diào)節(jié)。下丘腦中的兩種能量調(diào)節(jié)系統(tǒng)（合成代謝系統(tǒng)與分解代謝系統(tǒng)）的共同參與對機體能量代謝平衡有重要意義。當瘦素、胰島素刺激下丘腦弓狀核時，分解代謝環(huán)路被激活而合成代謝受抑制，最終導致機體食欲降低，攝食減少。研究發(fā)現(xiàn)， ECS 受體對于下丘腦弓狀核，參與能量代謝調(diào)控來維持能量平衡。

ECS 刺激下丘腦合成代謝來抑制分解代謝，瘦素的特異性降低ECS的 活性。在對小鼠下丘腦注射瘦素30 分鐘后，發(fā)現(xiàn)小鼠下丘腦AEA 和2-AG 水平分別下降了40%和50%。瘦素對下丘腦ECB 水平具有顯著的抑制效應(yīng)。研究者在飽食后小鼠下丘腦弓狀核中注射AEA 觀察小鼠的攝食情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射AEA 后，小鼠食欲較對照組顯著增加。下丘腦中 AEA 水平對食欲存在正向調(diào)節(jié)意義。在對比肥胖小鼠和瘦型小鼠，發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠下丘腦中多伴有較高水平的ECS 和較低水平的瘦素。缺乏CB1 受體的小鼠，攝食能力較野生型小鼠顯著降低。野生型小鼠注射CB1 受體拮抗劑后，攝食能力也明顯下降，提示機體攝食能力依賴于ECS活性的調(diào)節(jié)。

ECS 與機體能量代謝調(diào)節(jié)

研究發(fā)現(xiàn)去除肥胖小鼠CB1 受體基因或使用CB1 受體拮抗劑干預(yù)后，短時間內(nèi)小鼠出現(xiàn)攝食量減少、體重持續(xù)降低、機體代謝能力顯著提高。ECS 在維持機體能量代謝平衡過程中不僅有中樞神經(jīng)的參與，外周神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮了重要作用。

ECS 在脂肪細胞中的作用

脂肪細胞分泌脂聯(lián)素可提高機體組織對胰島素的敏感性、增強脂肪酸氧化能力、降低血糖及血清胰島素水平。CB1 受體與脂聯(lián)素關(guān)系的實驗中發(fā)現(xiàn)，小鼠注射CB1 受體激動劑兩周內(nèi)，體重及血清胰島素水平顯著增加，脂肪組織脂聯(lián)素 mRNA（信使核糖核酸）水平顯著降低。實驗中發(fā)現(xiàn)，CB1 受體拮抗劑干預(yù)后的脂肪細胞，脂聯(lián)素 mRNA 及蛋白表達水平顯著增多。CB1 受體激動劑處理的脂肪細胞內(nèi)，除了發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素表達水平顯著增加外，脂蛋白脂肪酶的活性也明顯增強，這種效應(yīng)在CB1受體拮抗劑的干預(yù)下發(fā)生逆轉(zhuǎn)，脂肪細胞CB1受體除了能夠負向調(diào)節(jié)脂聯(lián)素外，對脂蛋白水解酶的活性也有重要調(diào)控意義。

ECS 在肝臟組織中的作用

CB1受體的激活不僅降低脂肪細胞脂聯(lián)素水平，同時也增加了肝臟脂肪酸含量。Osei-Hy? iaman  等發(fā)現(xiàn)，CB1 受體可誘導脂肪生成轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件蛋白（Sterol response element binding protein-1c，SREBP-1c） 及其靶點酶-乙酰輔酶A 羧化酶1 （Acetyl-coenzyme  A  carboxylase-1，ACC1） 和脂肪酸合酶 （Fatty  acid  synthase，FAS），促進脂肪酸合成。

研究發(fā)現(xiàn)在CB1去除鼠和野生小鼠的脂肪組織和肝臟中分別檢測了SREBP-1c mRNA ，去除鼠中SREBP-1c 發(fā)現(xiàn)水平更低。CB1 受體激動劑注射到野生小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)小鼠脂肪組織和肝臟中SREBP-1c的靶點酶ACC1 和FAS 水平顯著增加，野生小鼠高脂飲食喂養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)， 肝臟、骨骼肌和脂肪組織中CB1 受體蛋白表達水平較對照組顯著上升，AEA 水平約為對照組的3 倍。ECS 系統(tǒng)的激活在肝臟脂質(zhì)合成過程中發(fā)揮了重要作用。有效抑制ECS 對改善機體脂質(zhì)代謝、預(yù)防和治療肥胖癥具有重要意義。

ECS 對外周組織能量穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)

運動改善骨骼肌胰島素敏感性，減少肝臟脂質(zhì)儲存，加速脂肪組織脂解。ECS對外周能量穩(wěn)態(tài)起負向調(diào)節(jié)作用。 AEA 能夠增加胰島素受體底物在Ser307 的磷酸化，干擾胰島素信號旁路進而抑制葡萄糖攝取。例如瘦型小鼠比目魚肌用AEA 處理后，骨骼肌對葡萄糖的攝取能力顯著降低，大鼠肌管細胞在CB1 受體拮抗劑干預(yù)后，葡萄糖的攝取量明顯增多。

一項針對肥胖人群的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者經(jīng)1 年的飲食調(diào)整和運動訓練后體重降低、腰圍減少、血脂血糖水平得到顯著改善。血清AEA 和 2-AG  較之前分別下降7%和62%。長期運動對機體外周組織ECS 影響的研究中發(fā)現(xiàn)，高脂喂養(yǎng)12 周的大鼠白色脂肪及骨骼肌中ESC水平較對照組增加，經(jīng)過12 周訓練后 ECS 水平接近于對照組。

運動對ECS 具有一定的調(diào)節(jié)意義。研究者對比了熱愛運動人群（規(guī)律有氧運動8 小時/周和不運動人群體內(nèi)淋巴細胞FAAH 活性，發(fā)現(xiàn)運動人群淋巴細胞FAAH活性較對照組顯著升高。肝臟作為一個重要的能量代謝器官可受運動和ECS的調(diào)節(jié)。高脂飲食可增加小鼠肝細胞CB1 受體的表達并顯著提高AEA 水平，運動有效抑制CB1 受體，改善肝臟脂肪變和血脂紊亂。

運動和ECS 對氧化狀態(tài)的調(diào)節(jié)

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，運動類型、運動強度及持續(xù)時間對固有免疫及適應(yīng)性免疫具有重要調(diào)節(jié)作用。急性運動能夠增加循環(huán)系統(tǒng)中單核細胞、中性粒細胞及淋巴細胞數(shù)，降低CD4+/CD8+  T 淋巴細胞比值，動員記憶淋巴細胞，增加自然殺傷細胞數(shù)目和活性并有效促進促炎因子 IL-1β，IL-6，IL-8  和腫瘤壞死因子（TNF-α），通過運動24小時內(nèi)均恢復(fù)至基礎(chǔ)水平。運動強度過大、時間過長，機體免疫能力會受到一定抑制，造成機體易感性。

規(guī)律運動降低機體炎癥反應(yīng)通過：（1）下調(diào)單核細胞和巨噬細胞對促炎因子的釋放,（2）降低循環(huán)系統(tǒng)中活化的免疫細胞數(shù)；（3） 降低內(nèi)臟脂肪蓄積，減少巨噬細胞對脂肪組織的浸潤，降低血液中促炎因子水平。運動過程中，骨骼肌收縮釋放多種肌肉因子，例如 IL-6，IL-8 和 IL-15。IL-6 能夠增強胰島素敏感性，促進脂質(zhì)分解及脂肪氧化，有效抑制促炎因子的產(chǎn)生。

研究發(fā)現(xiàn)ECS的所有組分在免疫系統(tǒng)中分布，ECS 在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要的作用。例如AEA 與CB2 受體的相互作用，抑制CD4+/CD8+ T 細胞的增殖，降低Thelper7(白細胞介素17)，Th1 細胞的促炎效應(yīng)增強Th2 細胞的抗炎活性。ECS（尤其是CB1）通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞氮氧化物合酶的表達、線粒體合成、呼吸比率及ROS/RNS 的產(chǎn)生調(diào)節(jié)細胞氧化還原反應(yīng)。

ECS 在運動相關(guān)的免疫功能調(diào)節(jié)和細胞氧化狀態(tài)中扮演了重要角色。研究發(fā)現(xiàn)，常運動人群T 淋巴細胞中FAAH 活性較對照組顯著增加，而這種增加受運動過程中IL-6，IL-10 和IL-4 的調(diào)節(jié)，這些肌肉因子可有效抑制過量eCB 的產(chǎn)生。由于過高ECS 水平產(chǎn)生類似于過度運動效應(yīng)，降低機體免疫能力。運動和ECS 水平均應(yīng)維持在最佳范圍內(nèi)，維持機體的正?？寡仔?yīng)，預(yù)防肌肉及免疫系統(tǒng)受損。

展望未來

越來越多的研究對運動和ECS 之間存在密切聯(lián)系，ECS 在機體能量代謝穩(wěn)態(tài)、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)過程中均發(fā)揮重要作用。運動與ECS 之間的調(diào)控關(guān)系目前尚未完全明確，實驗動物、性別、運動形式的差異也會影響運動對ECS的調(diào)節(jié)。深入探討ECS的作用機制及其組織分布特異性對未來更好地理解運動與ECS的關(guān)系具有重要意義。