內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)

內(nèi)源性大麻素是一種神經(jīng)遞質(zhì)分子, 與大麻素受體特異結(jié)合, 進而改變細胞功能。對食欲調(diào)節(jié)的作用，研究發(fā)現(xiàn)了大麻素的主要活性區(qū)域和其他經(jīng)典的神經(jīng)遞質(zhì)一樣, 細胞膜的去極化引起內(nèi)源性大麻素的釋放。內(nèi)源性大麻素合成并貯存于神經(jīng)細胞的小囊泡內(nèi), 細胞膜去極化時, 磷脂酶D催化水解磷脂前體生成釋放至突觸的;釋放的大麻素很快被神經(jīng)元攝取和吸收。

大麻素受體分為兩種 :CB受體與CB2 受體, 分布與生理功能各不相同。CB1受體主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸前神經(jīng)末梢, 尤其是大腦皮層、海馬、基底核和小腦, 與內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在記憶 、感覺、行為控制和情緒方面的效應(yīng)相關(guān)聯(lián)， 下丘腦CB1受體區(qū)域與食欲調(diào)節(jié)密切相關(guān)。CB1受體在外周組織對胃腸道、眼、進行功能進行調(diào)節(jié)，例如調(diào)節(jié)胃腸道的蠕動來控制食欲的增強, 成為在外周組織發(fā)揮作用的基礎(chǔ)。

CB2受體CB2受體主要分布于外周組織中與免疫系統(tǒng)相關(guān)的細胞。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的CB2受體也分布在免疫系統(tǒng)相關(guān)的細胞上，信號轉(zhuǎn)導機制內(nèi)源性大麻素樣系統(tǒng)調(diào)節(jié)從突觸后神經(jīng)元到突觸前末梢逆行的抑制信號轉(zhuǎn)導 , 這是調(diào)節(jié)攝食行為的主要機制。

內(nèi)源性大麻素與CB1受體作用為例:內(nèi)源性大麻素結(jié)合CB1受體后, CB1受體被激活, 經(jīng)G蛋白轉(zhuǎn)導抑制腺苷酸環(huán)化酶, 使cAMP減少, 抑制了依賴cAMP的蛋白激酶, 磷酸化水平降低影響K+通道的狀態(tài)。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)調(diào)控CB1通道的開啟與關(guān)閉, 進而抑制谷氨酸、γ-氨基丁酸等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)與肥胖

大麻素來控制食欲增強、飲食增多的作用通過CB1受體來實現(xiàn)的,例如食欲增加時內(nèi)源性大麻素水平顯著升高;飲食致肥胖的大鼠海馬、皮層等處CB1受體表達減少 30 % ～ 50  % , CB1受體密度與食物攝入量呈顯著負相關(guān), 同時由內(nèi)源性大麻素介導的CB1受體活化顯著升高。

激活小鼠CB1受體可使肝臟脂肪合成轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c 、乙酰輔酶A 羧化酶-1 和脂肪酸合成酶基因表達增高, 引起小鼠肥胖。CB1受體小鼠對禁食反應(yīng)減弱,禁食后無攝食增多的表現(xiàn)。CB1受體拮抗劑不影響CB1受體小鼠攝食行為, CB1受體參與食欲與進食的調(diào)節(jié)。

標準飲食條件下, 與野生型小鼠相比,CB1受體小鼠的體重和脂肪分別減少了24  %和 60 % , 血清胰島素和瘦素水平降低,腦室內(nèi)瘦素注射效應(yīng)增強;即使在致肥胖飲食條件下也不會發(fā)生肥胖或胰島素抵抗。這一作用與能量攝入減少、外周代謝因素相關(guān), CB1受體小鼠消瘦主要在于熱量攝入減少, 促使CB1受體小鼠體內(nèi)的代謝增強小鼠開始消瘦。

CB1受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用機制直接給予大鼠下丘腦腹內(nèi)側(cè)核CB1受體激動劑刺激飲食;CB1受體激動劑在邊緣前腦和下丘腦的聚集與攝食相關(guān)

研究發(fā)現(xiàn), CB1受體拮抗劑刺激下丘腦釋放與飽食感相關(guān)的多肽。下丘腦CB1受體與其他調(diào)節(jié)攝食的神經(jīng)多肽如促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素等共定位 ;CB1受體小鼠室旁核中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 mRNA 升高, CB1受體與其他多種激素共同組成了中樞神經(jīng)系統(tǒng)食欲調(diào)控系統(tǒng)。  

CB1受體在外周組織的作用機制肥胖婦女血清anandamide(內(nèi)源性CB1受體激動劑,AEA)較正常婦女增加了35 。腹腔注射AEA引起飽食大鼠攝食增多, 腦室內(nèi)注射無此效果。另外, 只有在外周給予利莫那班或Oleoylethanolamide(CB1受體拮抗劑, OEA)才能使攝食減少。

逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)分析顯示, 大鼠脂肪組織和3T3脂肪細胞都表達CB1受體, 在小鼠的脂肪細胞中也發(fā)現(xiàn)了CB1 受體 ;RT-PCR 半定量,肥胖大鼠脂肪組織CB1受體的水平是正常大鼠的3倍, 原代脂肪細胞培養(yǎng)時CB1受體的激活促進脂肪生成

外周作用正通過作用于脂肪組織的CB1受體增加了脂聯(lián)素mR- NA, 脂肪組織的分泌, 誘導游離脂肪酸氧化、改善高血糖和高胰島素血癥及減輕體重。給予肥胖小鼠模型, 使小鼠的體重減輕, 脂肪組織脂聯(lián)素mRNA 增多, 高胰島素血癥得到改善。利用培養(yǎng)的脂肪細胞中脂聯(lián)素mRNA 和蛋白增多。小鼠使用CB1受體拮抗劑, SEA)可抑制攝食, 這與肝臟硬脂酰輔酶A去飽和酶水平明顯降低, 近來認為是治療肥胖的新分子靶點。

CB1受體拮抗劑

目前發(fā)現(xiàn)CB1受體特異性拮抗劑, 有很高的親和性與特異性, 可抑制近期與長期攝食。飲食致肥胖的大鼠, 1周內(nèi)使食欲降低48  % , 體重和脂肪分別減少20 %和50 % ,改善胰島素抵抗, 降低血清瘦素、胰島素和脂肪酸水平, 通過脂肪分解作用增強、能量消耗增加達到改善。

CB1受體改善食欲降低、體重減輕 , 味覺不受影響, 饑餓感明顯減輕。 OEA既是CB1受體拮抗劑, 又是細胞核受體過氧化物酶體增殖物活化受體-α(PPAR-α)的天然激動劑。

研究發(fā)現(xiàn)大鼠小腸中合成脂肪酸 , 攝食時增多, 禁食時減少。給予自由進食大鼠口服OEA抑制攝食, 這一作用與小腸脂肪酸水平相關(guān)。例如飲食導致肥胖的大鼠和野生型小鼠脂肪酸 , 減少其體重的增加和甘油三酯在肝臟、脂肪組織中的聚集,脂肪酸通過在外周激活 PPAR-α活化受體, 促進脂肪利用從而減少攝食、改善代謝的。

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)通過中樞和外周兩種不同機制調(diào)節(jié)攝食行為, 基于此的藥物研究已獲得了初步成功, 為治療肥胖提供了新靶點。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性大麻素樣系統(tǒng)在戒酒、戒煙 、減輕化療副作用、治療疼痛 、治療多發(fā)性硬化病及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等方面有治療的效果, 在未來醫(yī)學臨床應(yīng)用內(nèi)源性大麻上有著廣闊前景。