精神分裂癥是一種慢性大腦疾病，具有嚴重的破壞性，發(fā)病率在 1% 左右，多發(fā)于青少年后期和成年早期。精神分裂癥的主要表現(xiàn)為不正常的心理功能和紊亂性行為，癥狀為三大類：(1) 陽性癥狀，主要包括幻覺、妄想、記憶障礙、運動障礙等 ；(2) 陰性癥狀， 主要包括回避社交、主動性下降、判斷錯誤、解決問題障礙等 ；(3) 認知癥狀，這是精神分裂癥的核心癥狀，主要涉及注意力、學習、記憶及執(zhí)行功能障礙等。

內源性大麻系統(tǒng)

內源性大麻素（endocannabinoid system,ECS）系統(tǒng)是由大麻素受體、大麻素配體及合成、運輸和降解它們的酶和蛋白質組成的系統(tǒng)。研究較多的ECS和2-花生四烯酸甘油（2-arachi-donoylglycerol,2-AG）和Ｎ－花生四烯酸乙醇胺（Arachidonoylethanolamide,AEA）。多種因子，如代謝型受體（如多巴胺），或者離子型受體（如Ca2+），二者同時作用都有利于ECS的合成。CB1受體和CB2受體位于細胞表面，CB1受體在全腦組織中均有分布，在基底神經(jīng)節(jié)、海馬等區(qū)域表 達豐富，參與調節(jié)突觸可塑性。正常腦組織的CB2受體，在慢性促炎刺激后在激活的小膠質細胞 CB1受體上調。ECS在機體需要時產(chǎn)生作用于突觸。

內源性大麻系統(tǒng)調節(jié)多種重要功能，包括認知、情緒、睡眠、痛覺、動機等。對運動控制、心血管調節(jié)、內分泌活動、能量代謝、免疫反應等也有作用。內源性大麻系統(tǒng)存在于應激反應的神經(jīng)回路中，認為是一種內源性神經(jīng)保護體系，在一些神經(jīng)病理學條件下被激活，發(fā)揮重建體內平衡的作用 。大麻受體CB1 和CB2 受體兩種， 它們均屬于G 蛋白偶聯(lián)受體(G-protein coupled receptors, GPCRs) 。CB1 受體主要分布在中樞系統(tǒng)，在外周分布其在基底神經(jīng)節(jié)、海馬、蒼白球、黑質、小腦等感官和運動控制區(qū)域都有高濃度分布， 它對動機與認知有重要的作用 。這些區(qū)域與精神分裂癥的發(fā)病緊密相關。CB1 受體在腦中的數(shù)量比多巴胺受體、5- 羥色胺受體和去甲腎上腺素受體的總和還多，是阿片受體數(shù)量的10 倍以上， 是腦內分布最廣泛的GPCRs 之一 。

CB2 受體主要分布于外周免疫細胞中。研究發(fā)現(xiàn)在腦干和小腦中也存在CB2 受體， CB2 受體存在于大腦皮層、紋狀體、海馬、杏仁核及下丘腦等處，  CB2 受體對感情和認知功能起到重要的作用。

CB1受體的信號轉導

內源性大麻素在腦內的信號轉導主要由 CB1 受體主導，AEA 和 2-AG 由突觸前細胞膜釋放，通過擴散與突觸前的 CB1 受體結合激活 CB1 受體，CB1受體的信號主要通過與其偶聯(lián)的 K+ 敏感的 Gi/o 蛋白向細胞內傳遞，通過此蛋白激活的 CB1受體能夠抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性， 減少環(huán)磷酸腺苷的生成，減弱了激酶 A 活性，開放K+ 通道，增加 K+ 外流，減弱神經(jīng)元放電和脈沖傳導， 阻斷 Ca2+ 內流，切斷突觸前位點神經(jīng)遞質釋放的必要通道，內源性大麻素調節(jié)的 CB1 受體信號轉導能影響多種神經(jīng)遞質的活動。

CB1受體與精神分裂癥

精神分裂癥患者前額葉背外側皮層CB1密度，發(fā)現(xiàn)CB1密度的增加與精神分裂癥的發(fā)生有關。通過測定精神分裂癥患者顳上回的CB1密度，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者和對照組比較并沒有明顯差異，顳上回CB1的密度和精神分裂癥患者的發(fā)病及幻聽癥狀無關。通過測定扣帶回皮層的CB1密度，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的CB1密度高于正常對照者。不同腦區(qū)的CB1密度研究的不同， 內源性大麻素對精神分裂癥患者大腦功產(chǎn)生影響，與精神分裂癥的病理生理機制有關。

通過測定精神分裂癥患者腦脊液中內源性大麻素的濃度來探索內源性大麻素系統(tǒng)與精神分裂癥的關聯(lián)。精神分裂癥患者腦脊液中的AEA水平，發(fā)現(xiàn)未進行藥物治療的急性精神分裂癥患者腦脊液 AEA的水平與精神病性癥狀相關; 非典型抗精神病藥物治療的偏執(zhí)型精神分裂癥患者腦脊液中的AEA 水平顯著高于健康對照者、老年癡呆癥患者以及情感障礙患者。這一研究結果提示非典型抗精神病藥物通過作用內源性大麻素系統(tǒng)，影響療效。血液中內源性大麻素濃度測定的研究，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血漿中的 AEA 濃度較健康者增高，臨床癥狀的緩解，AEA顯著下降。血液中內源性大麻素的濃度與精神分裂癥癥狀的嚴重程度有關。

內源性大麻系統(tǒng)與精神分裂癥機制中起重要作用。CB1 受體在杏仁核和腹側背蓋區(qū)的密度增加。與精神分裂癥密切相關的腦區(qū)，CB1 受體的密度也發(fā)生改變，CB1 受體在包括前額葉皮層、海馬、基底神經(jīng)節(jié)及小腦中減少，在蒼白球中增加。

精神分裂癥的病理生理學機制與 γ- 氨基丁酸、多巴胺、5- 羥色胺、谷氨酸等多種神經(jīng)遞質的復雜作用有關，CB1 受體對多種神經(jīng)遞質都有直接或間接的調節(jié)。CB1 受體激活后開放 K+ 通道， 刺激紋狀體中多巴胺流出，多巴胺從中腦邊緣 ( 尤其是伏核 )、內側前額葉皮層、中腦區(qū)域和黑質中釋放，精神分裂癥的陽性癥狀與多巴胺 ( 尤其是中腦邊緣區(qū)域釋放的多巴胺 ) 釋放增加有關。大麻素能減少乙酰膽堿在內側前額葉皮層、海馬和紋狀體中的釋放，CB1 受體拮抗劑則增加乙酰膽堿在這些區(qū)域的濃度。

去甲腎上腺素在海馬、小腦、下丘腦和大腦皮層等腦區(qū)域的活動由CB1 受體激動劑抑制， CB1 受體拮抗劑減弱這種抑制，大麻素抑制下丘腦和紋狀體中去甲腎上腺素的活動。內源性大麻素作用于 GABA 能和谷氨酸能神經(jīng)元軸突終末的 CB1 受體，激活Gi/o 蛋白分子內信號下游，導致囊泡內神經(jīng)遞質的釋放在短期或長期內受到抑制。這種信號轉導方式在腦干、中腦、紋狀體、海馬、小腦、杏仁核等多個部位產(chǎn)生作用 。

CB2受體與精神分裂癥

CB2 受體在中樞系統(tǒng)也有著廣泛的分布，在精神分裂癥的神經(jīng)生物學機制中發(fā)揮重要的作用，通過對比精神分裂癥患者和健康志愿者血液中 AEA 水平時發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥狀的緩解伴隨著外周血液單核細胞中編碼CB2 受體的 mRNA 水平的下降， CB2 受體在精神疾病中起到作用。 CB2 受體的 CNR2 基因的兩種單核苷酸多態(tài)性與精神分裂癥之間存在關聯(lián)， CB2 受體功能下降會增加精神分裂癥的發(fā)病風 險。CB2 基因敲除的小鼠會表現(xiàn)出活動行為改變、認知障礙等精神分裂癥的主要癥狀。

ECS與神經(jīng)遞質

在基底節(jié)區(qū), 內源性大麻素和多巴胺、γ-氨基丁酸(γ-a- mino-butyricacid, GABA)、谷氨酸等神經(jīng)遞質相互作用, 共同調節(jié)機體運動功能。 多巴胺D2受體激動后使AEA較基礎量升高8倍, 產(chǎn)生機制同時刺激AEA合成和抑制降解。

它們之間還存在負反饋機制, AEA可以抑制大鼠紋狀體電刺激引起的多巴胺釋放, 抑制黑質紋狀體多巴胺的合成通過影響多巴胺能神經(jīng)的信號傳導, 使大鼠的運動能力受到抑制。試驗發(fā)現(xiàn)多巴胺D2受體和CB1受體存在協(xié)同作用, 大鼠皮質紋狀體束突觸傳遞長時程抑制效應(long-termdepresion, LTP)產(chǎn)生過程中, CB1受體與多巴胺D2受體的激活介導LTD的產(chǎn)生。

研究發(fā)現(xiàn)CB1受體激活導致的運動減少和紋狀體多巴胺的磷酸化狀態(tài)有關。在大鼠黑質網(wǎng)狀部和蒼白球內側部, CB1受體的激活能夠抑制 GABA釋放和再攝取, 生理學效應為抑制性遞質的減少;外側蒼白球, CB1受體激活抑制了GABA的再攝取增強GABA作用。 CB1受體激活抑制海馬部位的GABA釋放影響認知功能。多巴胺能神經(jīng)元丟失后, 皮質紋狀體束谷氨酸能神經(jīng)活動增強，研究發(fā)現(xiàn)大鼠紋狀體腦片中, CB1受體激動劑能抑制谷氨酸能神經(jīng)突觸傳遞, 抑制其興奮性毒性。

展望未來

大麻受體 CB1 和 CB2 受體，在精神分裂癥的病理學機制中起著重要作用，成為治療精神分裂癥的研究新方向，對CB1 受體拮抗劑的研究提供方向。內源性大麻素，如 AEA 在精神分裂癥的病理學機制中起保護作用，內源性大麻素系統(tǒng)與某些精神障礙的發(fā)生概率、臨床癥狀以及治療反應有關。是在以后的研究中以此為基礎發(fā)現(xiàn)新的和有效的治療手段，進入深入的研究。研究內源性大麻素系統(tǒng)功能改變與精神障礙的關系對探索精神障礙的發(fā)病機制以及治療精神障礙藥物的研發(fā)有重要意義。